全球首例洛拉替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC孕妇成功产子，华西多学科团队应对临床挑战，彰显医学人文关怀

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全球首例洛拉替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC孕妇成功产子，华西多学科团队应对临床挑战，彰显医学人文关怀

ALK阳性NSCLC好发于年轻非吸烟女性患者。基于CROWN研究的出色数据，洛拉替尼被国内外权威指南一致推荐成为晚期ALK阳性非小细胞肺癌 (ALK+NSCLC)的优选一线治疗方案，使得60% ALK+ NSCLC患者5年无疾病进展或死亡。然而，如何兼顾该部分育龄期患者生育需求和肿瘤控制，仍是一个悬而未答的问题。

近日，四川大学华西医院胸部肿瘤病房卢铀教授带领多学科团队在国际肺癌联盟官方杂志J Thorac Oncol（IF: 20.8）上发表题为“Successful Pregnancy and Healthy Baby Outcome in a TKI-refractory ALK+ NSCLC Patient with CNS Metastasis Treated with Lorlatinib with Maternal-fetal Pharmacokinetics and Child Milestone Development Correlations”的研究文章，首次报道了洛拉替尼靶向药物治疗晚期ALK+ NSCLC患者期间意外怀孕，在华西医院多学科团队诊疗下成功产子的案例。产后20个月随访显示，母亲颅内及全身病灶持续缓解，婴儿未发现先天异常。

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研究简述：

ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）多见于年轻非吸烟人群，这类患者使用ALK-TKI分子靶向药物治疗一般可获得长期生存。第三代ALK-TKI洛拉替尼组织渗透性（如血脑屏障通透率）及疗效均明显高于第一代和第二代。目前接受洛拉替尼治疗的育龄期妇女没有成功分娩的报道。该研究首次报道一例ALK阳性伴脑转移的NSCLC女性患者，在妊娠期及产后接受剂量调整的洛拉替尼治疗并成功产子的案例。

该患者是一名26岁的年轻女性，2016年确诊ALK阳性NSCLC合并多发脑转移和肝转移，经过前期标准多线治疗后（一线克唑替尼，二线化疗+脑转移放疗，三线阿来替尼，四线替莫唑胺+立体定向放疗+贝伐珠单抗），由于新发脑转移，应用五线洛拉替尼治疗。疾病控制好转持续4年多，于2023年2月，患者发现意外妊娠并自行停药，但在孕20周时因出现头痛进行性加重伴口角歪斜，言语不清等因脑转移复发而产生的临床症状和体征来就诊，并告知临床医生其怀孕事实。尽管当时医生很明确告知患者及家属继续妊娠的风险，建议终止妊娠并恢复用药，但患者个人及家属都强烈拒绝终止妊娠，并愿意承担可能的风险。出于对患者个人意愿的尊重，结合患者既往治疗，临床医生最终选择洛拉替尼每日25mg剂量重启治疗。用药3天内即观察到神经系统症状改善，用药1个月后脑转移灶接近完全缓解。妊娠27周时，多学科团队（胸部肿瘤科、神经内科、神经外科、产科、新生儿科、药学部）讨论并建议行MRI检查、早期剖宫产以及洛拉替尼药代动力学分析。

产前检查显示胎儿生长正常，在妊娠32周零4天时患者接受了择期剖宫产，分娩出一名健康男婴，未见恶性肿瘤证据。产后第二天患者即恢复洛拉替尼25mg治疗，产后20个月病情持续稳定且无不良反应，孩子的生长曲线和发育显示正常。

在分娩前最后一次服用洛拉替尼后，母亲体内洛拉替尼血浆浓度逐渐下降，且不受分娩影响。产后胎盘组织中的洛拉替尼浓度与母体血浆浓度相当，且总体浓度高于脐带血和新生儿，质谱成像证实了胎盘对于洛拉替尼具有一定的屏障效应。进一步检测母亲有关药物代谢酶基因，未发现具有独特性，表明其洛拉替尼代谢与大多数患者相似。

这是首例ALK+ NSCLC孕妇在妊娠期间接受洛拉替尼治疗并成功分娩新生儿的病例报告。该病例体现了年轻女性患者在生育与有效控制肿瘤需求之间面临的困境。

总结来说，本病例既突显了妊娠期使用洛拉替尼的潜在安全性，也提出了安全性担忧，同时揭示了脑转移ALK+ NSCLC的独特性，以及减量洛拉替尼的潜在临床效用。本病例的诊治也体现了多学科团队诊治的重要性，研究者将通过长期定期随访持续监测孩子的生长发育情况。同时作者也强调仅凭单个病例无法得出确凿结论，妊娠期间使用洛拉替尼的时机和剂量仍需谨慎把握。

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