第一个KRAS G12C抑制剂索托拉西布amg510/Sotorasib不良反应有哪些？同类靶向药副作用如何处理？中国大陆未上市

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第一个KRAS G12C抑制剂索托拉西布amg510/Sotorasib不良反应有哪些？同类靶向药副作用如何处理？中国大陆未上市

索托拉西布（Sotorasib），商品名Lumakras，是第一个获批的KRAS G12C抑制剂，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。

索托拉西布尚未在中国大陆地区上市。已经在中国台湾和中国香港上市，具体上市时间为2022年5月3日和2022年4月29日。

索托拉西布在香港、孟加拉、老挝、美国、欧洲等已获批上市。

孟加拉珠峰索托拉西布（Sotorasib）已在孟加拉国内获批上市

索托拉西布不良反应/副作用包括但不限于以下几种：

1、呼吸道问题：可能导致气管炎、肺炎和气管痉挛，表现为气喘、呼吸急促或咳嗽。

2、消化系统问题：常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛。

3、皮肤反应：可能包括皮疹、皮肤干燥和瘙痒。

4、肝功能异常：可能表现为黄疸、肝酶升高等症状。

5、心血管问题：少数患者可能出现心率不齐、胸闷或心悸等症状。

6、肌肉骨骼疼痛：较为常见的不良反应之一。

7、血液检查异常：包括淋巴细胞减少、血红蛋白降低、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、血钙含量降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白升高以及血钠含量降低等。

8、严重不良反应：包括呼吸衰竭、肺炎、心脏骤停、心力衰竭、胃溃疡以及肺炎等。

9、其他常见副作用：包括胸痛或紧绷、咳嗽、深色尿液、发热或寒战、浅色粪便、食欲丧失、恶心或呕吐、打喷嚏、喉咙痛、呼吸困难、异常疲劳或虚弱、黄眼或皮肤等。

10、皮肤问题：包括起泡、结痂、刺激、瘙痒、皮肤发红等。

11、其他可能不需要医疗注意的副作用：包括便秘、皮肤干裂、关节或骨痛、乏力、肌肉疼痛、皮疹、手脚或下肢肿胀等。

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服用索托拉西布引起肝功能损伤，有以下一些缓解方法

1、定期监测肝功能：在开始索托拉西布治疗前以及治疗期间应定期监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素等指标。

2、剂量调整或停药：一旦患者出现转氨酶和/或胆红素升高，医生需要根据不良反应的严重程度来决定处理方式。轻度升高时可以密切观察，同时加强监测频率；中度升高可能需要暂停索托拉西布的使用，待肝功能指标恢复到一定程度后再考虑是否继续用药；如果是严重升高，应考虑减少剂量或永久停用索托拉西布。

3、使用皮质类固醇：对于出现严重肝毒性的患者，可能需要使用皮质类固醇治疗，特别是有免疫检查点抑制剂治疗史的患者。

4、重启治疗：在一些情况下，患者在停用索托拉西布并接受皮质类固醇治疗后，可以在降低剂量的情况下重新启动索托拉西布治疗，并持续监测肝功能。

5、避免与CYP3A4抑制剂合用：索托拉西布在肝脏通过细胞色素P450系统，主要是CYP3A4进行代谢，应避免与抑制CYP3A4活性的药物合用，或者调整索托拉西布的剂量。

5、肝活检：对于3级和4级肝毒性患者，强烈建议进行肝活检以确定肝损伤的性质。

6、及时停药：在患者出现黄疸或伴随血清氨基转移酶升高的肝损伤症状时，应立即停用索托拉西布。

通过调整饮食和生活习惯来缓解不良反应/副作用症状的一些建议

1、胃肠道不适：

腹泻：轻度至中度的腹泻可以通过饮食调整和口服补液来管理。建议选择低脂、易消化的食物，并少量多餐。若腹泻严重，可能需要使用止泻药物如洛哌丁胺，并及时就医以避免电解质失衡和脱水。

恶心和呕吐：处理措施包括分次进食、选择清淡易消化的食物，并避免辛辣或油腻食物。医生可能会考虑开具抗恶心药物来缓解这些症状。

2、疲劳和乏力：

患者可能会感到持续的疲劳和乏力。处理措施包括确保有足够的休息和良好的睡眠质量，适度进行轻度运动如散步等。

3、皮疹和皮肤反应：

部分患者可能会出现轻度至中度的皮疹，伴随瘙痒或皮肤干燥。建议使用温和无刺激的清洁剂和保湿霜，避免热水沐浴和搓擦皮肤。医生可能会开具局部皮质类固醇软膏以减轻炎症和瘙痒感。

4、肝功能异常：

部分患者可能出现肝酶升高，表现为疲劳、食欲下降、皮肤黄疸等症状。建议定期监测肝功能指标，一旦发现异常，医生可能会调整索托拉西布剂量或暂时停药，并考虑使用保肝药物，如谷胱甘肽、水飞蓟素等，以保护肝脏功能。

5、肌肉骨骼疼痛：

部分患者可能会出现肌肉或关节疼痛。可使用非处方止痛药如对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药缓解轻度至中度疼痛，热敷或冷敷也有助于缓解局部不适。

6、饮食建议：

保持充足的水分摄入，避免油腻、辛辣食物，采取小餐多次的饮食方式。

腹泻时，应喝8–10杯水或液体每天，除非医生有特别的液体摄入限制。

吃小而频繁的餐食而不是几顿大餐，选择清淡、低纤维的食物，如香蕉、苹果酱、土豆、鸡肉、米饭、烤面包。

避免高纤维食物（如生蔬菜、生水果、全谷物）和会引起气体的食物

（如西兰花、豆类）。

其他KRAS G12C突变靶向药

1、阿达格拉西布/Adagrasib（Krazati）：是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，于2022年12月获得美国FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。目前未在中国获批上市。

2、达伯特（氟泽雷塞片，IBI351）：在中国已获批上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。目前尚未纳入医保报销目录。

3、格索雷塞（Garsorasib，D-1553）：国内已获批上市，第二看国产KRAS G12C抑制剂，其II期临床试验结果发表在《柳叶刀-呼吸病学》，显示出良好的疗效和疾病控制率。

4、戈来雷塞（Glecirasib，JAB-21822）：由加科思药业研发的KRAS G12C抑制剂，展现出强力的肿瘤控制效果，并已向中国国家药品监督管理局提交新药上市申请。

5、HJ891、SY5933：这些药物处于临床研究中。

KRAS G12C抑制剂的副作用及其处理方法如下

常见副作用：

贫血、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、血胆红素升高、尿蛋白检出、乏力、低蛋白血症、瘙痒、水肿、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高等。

恶心、腹泻、疲劳和呕吐也是常见的不良反应。

≥3级不良反应：

贫血、γ-谷氨酰转移酶升高、乏力、肝功能异常、血碱性磷酸酶升高和淋巴细胞计数降低。

丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高和腹泻。

处理方法：

剂量调整：对于出现副作用的患者，可能需要调整药物剂量。例如，有30.1%的患者需要调整药物剂量。原则，根据不良反应的严重程度进行剂量调整。例如，首次剂量减少为每天两次，每次400毫克；第二次剂量减少为每日一次600毫克。如果患者无法耐受每日一次240mg的最低剂量，应停用药物。

治疗中断：部分患者可能需要短暂的治疗中断，以管理不良反应。大约41.5%的患者经历了短暂的治疗中断。

医疗干预：对于严重的不良事件，及时的医疗干预与剂量调整是必要的，以确保患者能够持续接受治疗并从中获益。

支持性治疗：对于恶心、呕吐等胃肠道症状，可能需要使用止吐药物。对于贫血，可能需要输血或使用促红细胞生成素。对于肝功能异常，可能需要使用保肝药物，并密切监测肝功能。

生活方式调整：对于腹泻等副作用，患者可能需要调整饮食，避免刺激性食物，增加水分摄入，并在必要时使用止泻药物。

注意事项

在使用KRAS G12C抑制剂期间，患者应定期进行必要的血液和生化检查，以监控药物的效果和及时发现潜在的副作用。

患者应在医生的指导下使用药物，并遵循医嘱进行剂量调整和治疗管理。

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