疗效初现，安全性良好--奥希替尼联合索托拉西布治疗KRAS G12C突变驱动奥希替尼耐药EGFR突变晚期NSCLC病例分享

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疗效初现，安全性良好--奥希替尼联合索托拉西布治疗KRAS G12C突变驱动奥希替尼耐药EGFR突变晚期NSCLC病例分享

以奥希替尼为代表的三代EGFR TKIs的出现，极大改善了EGFR敏感突变晚期NSCLC的临床预后。然而，耐药是靶向治疗不可避免需要面临的问题，本文报道2例罕见一线奥希替尼治疗后合并获得性KRAS G12C突变的晚期EGFR突变NSCLC患者，上述患者在接受奥希替尼联合KRAS抑制剂索托拉西布治疗后，1例疗效评估为PR，并且安全性良好，初步显示了奥希替尼和索托拉西布的联合治疗对于上述患者的良好安全性和耐受性

奥希替尼作为三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前被认为是晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗方法，极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的临床预后。靶向治疗不可避免会面临耐药的问题，而耐药机制具有高度异质性。虽然已知RAS-MAPK通路异常会导致奥希替尼耐药，但在这种情况下出现KRAS G12C突变的报道很少。目前，针对KRAS G12C靶点的靶向药物索托拉西布（sotorasib）已经获批用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。本文报道了两例获得性KRAS G12C突变引起的一线奥希替尼耐药病例，两例患者均接受奥希替尼和索托拉西布的联合治疗。

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病例分享

病例1是一名60岁男性患者，既往没有吸烟史，2021年1月确诊为IVB期NSCLC（伴有肺内转移、恶性胸腔积液和骨转移），基因检测提示EGFR 19外显子缺失突变（L747_T751delinsP），并伴有TP53 L111R突变。患者一线接受奥希替尼靶向治疗，在2022年10月，复查发现多发肺内转移，提示疾病进展。患者一线奥希替尼治疗时间为21个月，最佳疗效评估为部分缓解（PR），并且没有出现明显的毒副反应出现。在疾病进展时，胸腔积液NGS显示原发性EGFR 19del、TP53 L111R突变以及新发的KRAS G12C突变。在获得书面知情同意后，该患者随后被纳入START-TKI生物标志物研究（NCT05221372）。该研究要求在治疗开始前和每次门诊就诊时留取血液标本，以进行循环肿瘤DNA（ctDNA）和药代动力学分析。血浆ctDNA分析显示KRAS G12C、EGFR 19del和TP53突变（图1）。

在明确基因检测结果后，患者继续口服奥希替尼80 mg每日一次联合索托拉西布480 mg每日1次治疗。索托拉西布的常规推荐治疗剂量为960 mg每日一次治疗，选择低剂量索托拉西布治疗的主要目的是为了降低毒副反应的发生风险。在联合治疗的第一个月，患者每周进行肝功监测。在开始索托拉西布治疗两周后，患者观察到1级转氨酶升高，并且转氨酶升高在1周内自行消退。在联合治疗4周后首次疗效评估时，CT扫描显示磨玻璃结节减少（图1）。ctDNA检测显示KRAS-、EGFR-和tp53突变的ctDNA完全清除。治疗6周后，患者经历了一段时间的轻度腹泻，在洛哌丁胺治疗2-3周后缓解。治疗7个月后，患者出现呼吸困难加重。CT显示胸腔积液少量增加，并且没有肺炎的征象。给与胸腔引流处理，胸腔积液NGS显示已知的EGFR、TP53和KRAS突变，未检测到新的突变。目前，患者已接受9个月的联合治疗，肿瘤对治疗持续反应。

病例2为一49岁女性患者，2021年4月被确诊为IVB期NSCLC（双侧肺转移、恶性心包积液和单发脑转移），基因检测提示EGFR 21L858R突变，伴有EGFR T790M和TP53 H179R突变。KRAS突变的分子检测结果为阴性。患者随后接受立体定向放射治疗，并给与奥希替尼80 mg每日一次治疗，疗效评估为PR，并且没有明显毒副反应。2023年4月，在接受奥希替尼治疗约22个月后，CT扫描显示原发肿瘤疾病进展和新发肺转移病灶。组织学NGS显示EGFR 21L858R、T790M和TP53 H179R突变，同时还检测到KRAS G12C和G12D突变。ctDNA分析检测到EGFR 21L858R和T790M两个主要的EGFR突变，但没有检测到KRAS突变。

患者随后接受奥希替尼80 mg每日1次联合索托拉西布480 mg每日1次治疗。在治疗的第一个月，同样进行每周的肝功监测，患者没有出现明显的毒性反应。在开始索托拉西布治疗6周后首次疗效评估时，CT扫描显示疾病进展，ctDNA分析显示两种EGFR突变的变异等位基因频率均增加（图2）。KRAS突变在ctDNA分析中仍然检测不到。患者随后停用奥希替尼和索托拉西布，并接受卡铂联合培美曲塞化疗。

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讨论

据我们所知，这是奥希替尼和索托拉西布联合治疗的首次报道。在上述两病例中，在一线奥希替尼治疗进展后均检测到KRAS G12C突变。在第一个病例中，奥希替尼和索托拉西布的联合治疗导致了影像学部分缓解和ctDNA的清除，提示了联合治疗的临床疗效。在第二个病例中，不幸的是，患者对联合治疗没有反应，最可能的解释是伴随的KRAS G12D突变也可能会导致耐药性。基于上述结果，在合并多个KRAS突变的病例中，考虑联合治疗时应更加谨慎。缺乏反应的另一种可能性是KRAS突变只存在于一小群耐药细胞亚群中，这也解释了为什么ctDNA分析没有检测到KRAS G12C和G12D突变。

TKI和小分子抑制剂的联合应用不仅会克服耐药，也可能会增加毒副反应的发生风险。药代动力学数据表明，较低剂量的索托拉西布并不会导致较低的全身暴露。因此，我们给两例患者制定的用药方案为索托拉西布480 mg每日一次，低于960 mg每日一次的标准推荐剂量。虽然联合治疗导致了1例患者的低级别转氨酶升高和腹泻，但在其他方面耐受性良好。

尽管相对罕见，获得性KRAS突变在一线奥希替尼耐药过程中被提及过。在III期FLAURA试验中，109例接受一线奥希替尼治疗的患者中，有1例患者出现获得性KRAS G12C突变。随着索托拉西布和阿达格拉西布（adagrasib）的获批，以及其他KRAS抑制剂的持续研发，获得性KRAS突变作为治疗靶点越来越受到人们的关注。此外，这还提出了一个问题，奥希替尼是否可以作为EGFR驱动的索托拉西耐药性的潜在治疗策略。

总结而言，本文报告了两例奥希替尼一线耐药时合并获得性KRAS G12C突变的罕见病例，并提示奥希替尼联合索托拉西布治疗可能是一种有效且耐受性良好的治疗选择，以克服获得性KRAS G12C突变引起的奥希替尼耐药。期待后续更多临床研究结果和大样本数据的公布，更好指导临床实践。

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