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KRASG12C 抑制剂KRAZATI 阿达格拉西布（adagrasib）

发布日期：2024-12-19 19:45:28 浏览量：31

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一、阿达格拉西布的基本概述

老挝卢修斯阿达格拉西布

（一）药物背景介绍

在肺癌治疗领域的不断探索中，科学家们逐渐聚焦到一种名为 KRAS 突变的基因突变，它对于众多肿瘤的生长和扩散起着关键作用。以往，针对这种由突变驱动的肿瘤，一直缺乏有效的治疗手段，这成为了医学界面临的一大挑战。

而阿达格拉西布（Krazati）正是在这样的背景下应运而生，它是一种专门针对 KRAS G12C 突变而研制的靶向治疗药物，属于 RAS GTP 酶家族。经过科研人员长时间的不懈钻研与反复试验，阿达格拉西布在肺癌治疗方面取得了突破性的进展。

这款药物由美国 Mirati Therapeutics 公司开发，该公司在癌症治疗药物研发领域有着深厚的底蕴，尤其专注于靶向治疗方向，凭借对 KRAS 突变的深入探究，成功研制出了阿达格拉西布，为携带 KRAS G12C 突变的肺癌患者带来了新的希望。

阿达格拉西布于 2022 年 12 月 12 日经美国 FDA 批准上市，适用于治疗既往接受过至少 1 种全身治疗的 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。它的出现，不仅为 KRAS G12C 突变的肺癌患者提供了新的治疗选项，也为整个肺癌治疗领域开拓了新的思路，推动了相关研究不断向前发展。

（二）药物结构与剂型规格

阿达格拉西布的化学名称为 {(2S)-4-[7-(8 - 氯萘 - 1 - 基)-2-{[(2S)-1 - 甲基吡咯烷 - 2 - 基]- 甲氧基}-5,6,7,8 - 四氢吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 - 4 - 基]-1-(2 - 氟丙烯酰基) 哌嗪 - 2 - 基} 乙腈，分子式是 C32H35ClFN7O2，分子量为 604.1 g/mol。它呈现为一种结晶性固体，在 pH 1.2 - 7.4 范围内（＞262 mg/mL 至＜0.010 mg/mL），其在水性介质中的溶解度会降低。

从剂型方面来看，阿达格拉西布主要为口服片剂。其规格为每片 200mg，外观呈椭圆形，颜色是白色至类白色，属于速释薄膜衣片。片剂的一面刻有 “200” 字样，另一面则有着程式化的 “M” 标识，方便使用者进行区分辨认。

在片剂的成分构成上，除了含有 200mg 的阿达格拉西布这一有效成分外，还包含了一些非活性成分，例如胶体二氧化硅、交聚维酮、硬脂酸镁（植物来源）、甘露醇和微晶纤维素等，这些成分共同构成了片剂的整体结构。而片剂的薄膜包衣则包含羟丙甲纤维素、麦芽糊精、中链甘油三酯（植物来源）、聚葡萄糖、滑石粉和二氧化钛等物质。

在包装上，阿达格拉西布片剂通常被包装在具有干燥剂的高密度聚乙烯、白色不透明方形瓶中，瓶子采用聚丙烯、白色、具备防儿童开启密封件以及防篡改热感应密封件，以此保障药物的储存安全性与稳定性，确保药物在合适的条件下保存，维持其药效与质量。

二、阿达格拉西布的作用机制

（一）针对 KRAS G12C 突变的原理

在正常细胞中，KRAS 蛋白扮演着重要的角色，它通过与三磷酸鸟苷（GTP）结合而被激活，这一激活过程能够促进 MAP 激酶途径的激活以及细胞内信号转导，就如同打开了调节细胞生长的 “开关”，使得细胞可以正常地进行生长、增殖等活动。而当 GTP 水解成鸟苷二磷酸（GDP）时，KRAS 蛋白便会失活，相当于把 “开关” 关闭，细胞生长回归到正常的调控状态，这种机制构成了调节细胞生长的 “开”/“关” 系统，维持着细胞生长的有序性。

然而，当 KRAS 基因发生特定的 G12C 突变时，也就是用半胱氨酸替代了原本的 Gly12，情况就发生了变化。这种突变会损害 GTP 的水解过程，使得 KRAS 蛋白无法顺利地从激活状态转变为失活状态，进而导致 KRAS 蛋白持续保持活性形式，就像这个 “开关” 一直处于打开的状态，无法关闭了，由此引发不受控制的细胞增殖和生长，最终导致恶性转化，促使肿瘤的形成与发展。

而阿达格拉西布作为一种高度选择性的 KRAS G12C 抑制剂，发挥着独特且关键的作用。它能够特异性地与 KRAS G12C 突变蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键，凭借这种共价结合的方式，将突变的 KRAS 蛋白牢牢锁定在非活性的鸟苷二磷酸（GDP）结合状态。如此一来，突变的 KRAS 蛋白就被 “强制” 失活了，进而有效地阻断了其下游的致癌信号传导路径。并且，阿达格拉西布在发挥抑制作用时，对正常的 KRAS 蛋白功能几乎没有影响，具备最小脱靶活性的特点，能够精准地针对携带 KRAS G12C 突变的癌细胞，抑制其生长和活力，为癌症治疗提供了一种精准有效的策略。

（二）与其他靶向药物作用机制对比

在针对 KRAS G12C 突变的抗癌药物领域中，阿达格拉西布与同类型的其他靶向药物存在着多方面的差异，也展现出了自身独特的优势。

例如索托拉西布（sotorasib），它同样是一种针对 KRAS G12C 突变的选择性抑制剂，也是全球首款获批用于治疗 KRAS 突变肺癌的药物。索托拉西布主要是通过特异性地结合 KRAS G12C 中的 6000 多种蛋白质，使这些蛋白质失活，进而阻断肿瘤生长相关的信号传导，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。

而阿达格拉西布与之相比，有着不同的作用特点。从抑制的精准性和不可逆性来看，阿达格拉西布是一种口服的不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，它通过共价键与 KRAS G12C 突变蛋白结合，这种结合方式更为牢固，一旦结合就不可逆地将突变蛋白锁定在非活性状态，从而持续且稳定地阻断下游致癌信号传导，抑制肿瘤细胞生长。而索托拉西布的结合相对来说不具备这种共价结合的不可逆性，在持久抑制方面可能稍逊一筹。

在抑制肿瘤细胞生长、扩散以及对不同病情阶段的疗效上，两者也各有表现。在针对先前接受过全身治疗的晚期 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床试验中，索托拉西布治疗的客观缓解率为 37.1%，疾病控制率为 80.6%，无进展生存期为 6.8 个月；而阿达格拉西布治疗的客观缓解率达到 45.3%，疾病控制率高达 96.3%，无进展生存期为 8.2 个月。从这些数据对比可以清晰看出，阿达格拉西布在抑制肿瘤细胞生长、提高患者缓解率以及延长生存期方面展现出了更好的效果。

对于脑转移这一晚期 NSCLC 患者常见的并发症，阿达格拉西布具有高脑脊液浓度和高脑与血浆分配系数，能够有效地穿过血脑屏障，并在脑转移患者中表现出颅内缓解率为 33%，颅内无进展生存期为 5.4 个月。索托拉西布虽然也有一定的中枢神经系统活性，但其相关数据较少，且主要针对稳定脑转移或症状性软脑膜疾病患者。这表明在应对脑转移情况时，阿达格拉西布的作用机制使其具备更突出的优势。

当然，在安全性和耐受性方面，索托拉西布最常见的不良反应是恶心、腹泻、肝功能异常、疲劳和咳嗽等，大多数为轻至中度，严重不良反应发生率为 22%；而阿达格拉西布最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、关节痛、肌肉酸痛、头痛、肝功能异常、疲劳和皮疹等，大多数为中度，严重不良反应发生率为 52%。由此可见，索托拉西布的安全性和耐受性相对更好一些，阿达格拉西布则需要更密切的监测以及更精细的用药管理来应对可能出现的副作用。

总体而言，阿达格拉西布在抑制肿瘤细胞生长、扩散以及应对脑转移等方面有着差异化优势，虽然在安全性方面需要更多关注，但为携带 KRAS G12C 突变的癌症患者，尤其是肺癌患者，提供了一种疗效较为突出的治疗选择，在抗癌药物领域有着重要的地位和独特的价值。

三、阿达格拉西布的适应症

（一）非小细胞肺癌中的应用

阿达格拉西布在非小细胞肺癌（NSCLC）领域展现出了重要的治疗价值，尤其适用于存在特定基因突变情况的患者群体。

具体而言，它主要用于治疗既往接受过至少 1 种全身治疗的 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。在实际临床中，许多 NSCLC 患者在确诊时病情已发展至中晚期，常规的治疗手段如化疗、放疗等可能效果有限，且容易出现耐药等情况。而对于那些经过前期全身治疗，但由于 KRAS G12C 突变导致病情仍持续进展的患者来说，阿达格拉西布带来了新的希望。

从临床数据来看，在相关试验中，阿达格拉西布有着不错的疗效体现。例如在 KRYSTAL-1 试验里，受试的 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者中，98.3% 都接受过前线的免疫治疗和化疗，中位治疗线数为 2 线。更新的结果显示，阿达格拉西布治疗的整体缓解率为 42.9%，这意味着有将近一半的患者肿瘤出现了缩小等缓解情况；疾病控制率达到了 79.5%，说明大部分患者的病情在用药后得到了有效的控制，没有进一步快速恶化；中位缓解持续时间为 8.5 个月，表明缓解效果能够维持一定的时长；中位无进展生存期 6.5 个月，体现出了在延缓疾病进展方面的作用；中位总生存期 12.6 个月，也反映出对患者整体生存情况有着积极的影响。

此外，在脑转移方面，NSCLC 发展到一定阶段出现脑转移的情况并不少见，而阿达格拉西布展现出了较好的入脑活性。在有脑转移的 25 例患者中，接受治疗的颅内缓解率为 31.6%，颅内控制率为 84.2%；颅内病灶的中位缓解持续时间尚未达到，中位无进展生存期为 4.2 个月，这些数据充分说明了阿达格拉西布对于存在脑转移的非小细胞肺癌患者同样有着潜在的治疗益处，能够一定程度上控制脑部病灶的进展。

总之，阿达格拉西布在针对携带 KRAS G12C 突变且经过前期全身治疗的非小细胞肺癌患者的治疗中，无论是对肺部的原发病灶控制，还是应对脑转移等棘手问题，都有着不可忽视的疗效，成为了这类患者治疗方案中的一个重要选择。

（二）在其他实体瘤中的潜力

除了非小细胞肺癌，阿达格拉西布在其他多种实体瘤的治疗探索中也逐渐崭露头角，展现出了可观的治疗潜力。

在结直肠癌方面，相关研究数据十分令人鼓舞。根据研究者更新的数据，在携带 KRAS G12C 突变的晚期结直肠癌患者当中，阿达格拉西布与西妥昔单抗（Cetuximab）的联合方案取得了出色的疗效。在半数患者完成 17.5 个月的随访之后，联合方案的整体缓解率达到了 46%，意味着将近一半的患者肿瘤有明显缩小；疾病控制率更是高达 100%，说明所有参与试验的患者病情都得到了稳定控制，没有出现进展的情况。方案的中位缓解持续时间为 7.6 个月，半数能够缓解的患者，仅需 1.4 个月就可以达到临床缓解。患者的中位无进展生存期为 6.9 个月，其中 60% 的患者能够无进展生存 6 个月，24% 的患者无进展生存超过 1 年，中位总生存期为 13.4 个月，6 个月和 12 个月的生存率分别为 84% 和 61%，这一系列数据都凸显出该联合方案对于晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌患者在延缓病情、延长生存等多方面的积极作用。

对于胰腺癌，这是一种恶性程度高、预后较差的癌症。在一项 II 期临床试验中，27 名携带 KRAS G12C 突变的晚期胰腺癌患者接受了阿达格拉西布治疗，其中有 7 名患者出现了肿瘤缩小的情况，整体有效率为 26%，还有 13 名患者出现了疾病稳定的情况，整体有效率达到 70%，体现出阿达格拉西布在胰腺癌治疗领域的潜力。

此外，在胆道癌、阑尾癌、小肠癌、胃食道结合部癌、食道癌等消化道肿瘤的治疗中，阿达格拉西布同样有着不错的表现。比如在涵盖这些多类消化道肿瘤的 II 期 KRYSTAL-1 试验里，公开的 27 例可评估患者的治疗结果显示，患者均为 KRAS G12C 突变且先前接受过至少 2 种系统性抗癌治疗，整体缓解率为 41%，疾病控制率高达 100%，即全部受试患者均达到了临床疾病稳定。在 10 例胰腺癌患者当中，整体缓解率为 50%，中位缓解持续时间 7.0 个月，中位无进展生存期为 6.6 个月；其它患者的整体缓解率为 35%，中位缓解持续时间为 7.9 个月，中位无进展生存期为 7.9 个月。

从更广泛的实体瘤角度来看，KRAS G12C 突变在阑尾（3%-4%）、子宫内膜（1%-2%）、卵巢癌（1%-2%）等实体瘤中也有被发现，虽然频率相对较低，但阿达格拉西布在这些肿瘤类型中的临床试验也正在开展或者已经有了一些初步积极的数据，预示着其适用范围有望不断拓展，未来或许能为更多携带 KRAS G12C 突变的不同实体瘤患者带来有效的治疗选择。

四、阿达格拉西布的临床疗效

（一）各肿瘤类型中的客观缓解率

在非小细胞肺癌（NSCLC）方面，多项临床试验展现出了阿达格拉西布良好的客观缓解率数据。例如在 KRYSTAL-1 试验里，受试的 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者中，98.3% 都接受过前线的免疫治疗和化疗，中位治疗线数为 2 线，阿达格拉西布治疗的整体缓解率为 42.9%。还有相关试验显示，阿达格拉西布在 NSCLC 患者中的客观缓解率约为 45 - 50%，意味着有将近一半的患者肿瘤出现了缩小等缓解情况，充分体现其在抑制这类肿瘤生长方面的积极效果。

结直肠癌领域中，阿达格拉西布同样有着亮眼表现。根据研究者更新的数据，在携带 KRAS G12C 突变的晚期结直肠癌患者当中，阿达格拉西布与西妥昔单抗（Cetuximab）的联合方案取得了出色的疗效。在半数患者完成 17.5 个月的随访之后，联合方案的整体缓解率达到了 46%，即近一半的患者肿瘤有明显缩小。而在 Ⅰ/Ⅱ 期 KRYSTAL-1 试验里，阿达格拉西布单药治疗结直肠癌患者的整体缓解率为 17%，也一定程度上展现出了对肿瘤生长的抑制作用。

对于胰腺癌这一恶性程度高、预后较差的癌症，在一项 II 期临床试验中，27 名携带 KRAS G12C 突变的晚期胰腺癌患者接受了阿达格拉西布治疗，其中有 7 名患者出现了肿瘤缩小的情况，整体有效率为 26%，体现出其在胰腺癌治疗上抑制肿瘤生长的潜力。在涵盖多种消化道肿瘤的 II 期 KRYSTAL-1 试验里，10 例胰腺癌患者当中，整体缓解率为 50%，也进一步说明了它在胰腺癌方面的疗效。

在胆道癌、阑尾癌、小肠癌、胃食道结合部癌、食道癌等消化道肿瘤的治疗中，阿达格拉西布同样有着不错的表现。比如在上述提及的 II 期 KRYSTAL-1 试验里，公开的 27 例可评估患者（均为 KRAS G12C 突变且先前接受过至少 2 种系统性抗癌治疗）的治疗结果显示，整体缓解率为 41%，体现出其在这类消化道肿瘤上抑制肿瘤生长的作用。另外，在 Ⅰ/Ⅱ 期 KRYSTAL-1 试验里，阿达格拉西布治疗子宫内膜癌、卵巢癌和胆管癌的患者各 1 例，均达到了临床部分缓解，2 例阑尾癌患者疾病稳定，也说明了它在这些相对少见的肿瘤类型中，对肿瘤生长控制的有效性。

（二）疾病控制率与生存期数据

在非小细胞肺癌治疗中，从疾病控制率和生存期数据来看，阿达格拉西布的优势较为明显。如 KRYSTAL-1 试验里，其疾病控制率达到了 79.5%，说明大部分患者的病情在用药后得到了有效的控制，没有进一步快速恶化；中位缓解持续时间为 8.5 个月，表明缓解效果能够维持一定的时长；中位无进展生存期 6.5 个月，体现出了在延缓疾病进展方面的作用；中位总生存期 12.6 个月，反映出对患者整体生存情况有着积极的影响。另有数据显示其疾病控制率超过 80% 的患者显示疾病控制（包括部分缓解和疾病稳定），无进展生存期为 6 - 7 个月。

在结直肠癌方面，阿达格拉西布与西妥昔单抗联合方案的疾病控制率更是高达 100%，说明所有参与试验的患者病情都得到了稳定控制，没有出现进展的情况。方案的中位缓解持续时间为 7.6 个月，半数能够缓解的患者，仅需 1.4 个月就可以达到临床缓解。患者的中位无进展生存期为 6.9 个月，其中 60% 的患者能够无进展生存 6 个月，24% 的患者无进展生存超过 1 年，中位总生存期为 13.4 个月，6 个月和 12 个月的生存率分别为 84% 和 61%，凸显出该联合方案对于晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌患者在延缓病情、延长生存等多方面的积极作用。而阿达格拉西布单药治疗时，在单一疗法组中，中位无进展生存期为 5.6 个月，也在一定程度上对病情起到了控制作用。

对于胰腺癌，在相关试验中，除了前面提到的部分患者肿瘤缩小外，还有 13 名患者出现了疾病稳定的情况，整体有效率达到 70%，从侧面反映出对疾病控制的效果。在胆道癌等消化道肿瘤的 II 期 KRYSTAL-1 试验里，12 名 BTC 患者的疾病控制率（DCR）为 91.7%，中位无进展生存期为 8.6 个月，中位总生存期为 15.1 个月，显示出其在这类肿瘤疾病控制和生存期延长方面的潜力。

在脑转移情况的应对上，以非小细胞肺癌为例，存在脑转移的 25 例患者中，接受阿达格拉西布治疗的颅内缓解率为 31.6%，颅内控制率为 84.2%；颅内病灶的中位缓解持续时间尚未达到，中位无进展生存期为 4.2 个月，这些数据充分说明了阿达格拉西布对于存在脑转移的非小细胞肺癌患者同样有着潜在的治疗益处，能够一定程度上控制脑部病灶的进展，进而对患者整体生存期等情况产生积极影响。

五、阿达格拉西布的安全性考量

（一）常见不良反应及应对

阿达格拉西布在治疗过程中可能会引发多种不良反应，以下是一些常见的不良反应以及相应的监测和管理建议、常规应对措施。

胃肠道不良反应：

症状表现：恶心、呕吐、腹泻或便秘等是较为常见的胃肠道反应。部分患者还可能出现胃肠道出血和梗阻等严重情况。比如在一些临床试验中，不少患者都反馈有不同程度的恶心、呕吐感，影响进食和日常生活，腹泻症状也较为普遍，频繁腹泻可能导致患者身体脱水、电解质紊乱等问题。

监测与管理建议：患者在治疗期间，医生需要密切关注其胃肠道症状的发生频率、严重程度等情况。可以通过询问患者的日常饮食、排便情况等进行了解。建议患者记录自己出现胃肠道不适的时间、具体症状等信息反馈给医生。

应对措施：为了减轻这些副作用，患者可以选择分次进食，避免大量进食或饱餐，尽量遵循少食多餐的原则。同时，医生还可以根据患者的具体情况，建议适量增加膳食纤维摄入量，以帮助调节肠道功能，对于便秘情况可能会有所改善；若出现腹泻，可使用止泻剂，并注意补充水分和电解质，像口服补液盐等，以防脱水情况发生；对于恶心、呕吐较严重的患者，可使用止吐药进行缓解。若症状严重，如出现胃肠道出血、剧烈腹痛、严重腹泻不止等情况，应及时就医，可能需要进一步检查评估并调整治疗方案。

QTc 间期延长：

症状表现及风险：使用阿达格拉西布可能导致 QTc 间期延长，这会增加室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险，虽然这类严重心律失常并非在所有患者身上都会出现，但一旦发生后果极为严重。

监测与管理建议：在治疗前、治疗期间以及存在相关风险因素（比如患者本身存在充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常或者正在使用其他已知可能会延长 QTc 间期的药物等情况）时，应定期监测心电图（ECG），同时也要关注患者的电解质水平，像血钾、血镁等指标，因为电解质紊乱也容易诱发 QTc 间期延长。

应对措施：若 QTc 间期延长明显，超出了正常的安全范围，医生可能需要根据具体延长程度减少药量或暂停用药，待 QTc 间期恢复正常或接近正常水平后，再评估是否继续用药以及确定合适的用药剂量；此外，要避免将阿达格拉西布与其他已知可能会延长 QTc 间期的药物同时使用，先天性长 QT 综合征和并发 QTc 延长的患者应避免使用该药物。

肝脏毒性：

症状表现：阿达格拉西布可能引起肝损伤和肝炎，表现为丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）等肝脏相关指标的升高，意味着肝细胞受到了一定程度的损害，影响肝脏正常的代谢、解毒等功能。

监测与管理建议：在开始服用阿达格拉西布前就需要监测肝脏实验室检查指标（如 AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素），在用药后的连续 3 个月要每月监测一次，后续也需根据临床指示进行监测，对于那些出现转氨酶升高的患者，要进行更频繁的检查，密切跟踪肝脏功能变化情况。

应对措施：一旦发现肝功能异常，医生会根据严重程度采取相应措施，比如轻度的转氨酶升高，可能会先调整阿达格拉西布的剂量，同时密切观察后续指标变化；若出现中重度的肝损伤、肝炎表现，可能需要暂停药物治疗，给予保肝药物进行治疗，待肝功能逐渐恢复后再考虑是否继续用药，并且患者在治疗期间应避免与其他可能损害肝功能的药物同时使用，如酒精、某些抗生素或抗真菌药物等，减少肝脏的额外负担。

间质性肺病 / 非感染性肺炎：

症状表现：这是一种较为严重的不良反应，患者可能出现呼吸困难、咳嗽、发热等呼吸道症状，而且病情进展可能较快，对患者的呼吸功能影响极大，严重情况下甚至会危及生命。

监测与管理建议：在使用阿达格拉西布治疗期间，要密切监测患者是否出现新的或恶化的上述呼吸道症状，医生可以通过询问患者日常呼吸情况、听诊肺部呼吸音等方式进行初步判断，必要时借助胸部影像学检查（如胸部 X 光、CT 等）来查看肺部具体情况。

应对措施：对疑似间质性肺病 / 肺炎的患者，需立即停用阿达格拉西布，如果经过全面检查后未发现其他潜在的引起肺部病变的原因，比如排除了感染等因素，则要永久停用该药物，后续针对肺部情况，可能需要请呼吸科等相关科室会诊，给予相应的对症支持治疗，如吸氧、使用糖皮质激素等改善肺部炎症等。

其他不良反应：

症状表现：还可能引发皮肤反应，例如皮肤干燥、瘙痒、疹子或荨麻疹等；出现乏力、肌肉骨骼疼痛，影响患者日常活动和生活质量；也可能有肾功能损害、水肿、食欲下降、头晕、便秘、腹痛以及免疫系统反应、血小板减少等情况发生，虽然这些相对来说没有前面几种那么普遍，但同样不容忽视。

应对措施：对于皮肤反应，患者可以选择使用温和的护肤产品来保持皮肤湿润，避免使用刺激性的化妆品或香皂。如果症状严重或持续存在，应及时向医生咨询，医生可能会建议适当的药物治疗，如外用糖皮质激素类药膏等。针对肌肉骨骼疼痛、头晕等症状，患者可适当休息，避免过度劳累，必要时可使用止痛药物缓解疼痛；对于肾功能损害等情况，要定期监测肾功能相关指标，若出现异常根据严重程度由医生判断是否调整用药等；对于任何不适症状，患者都应及时向医生报告并寻求帮助，以便医生能及时评估处理，保障患者的用药安全和生活质量。

（二）长期安全性与个体差异

1.长期使用的潜在安全风险：

除了上述提到的在用药过程中可能出现的不良反应外，从长期影响来看，长期使用阿达格拉西布可能会引起一些潜在的副作用和安全风险。比如，有可能发展出新的耐药性，使得药物对癌细胞的抑制作用逐渐减弱，导致肿瘤再次进展；在心血管系统方面，长期用药后可能出现一些之前未被充分发现的问题，像血压异常波动、心脏功能受损等情况；另外，也可能存在其他未知的不良反应，毕竟目前关于其长期使用的数据积累还在不断完善过程中。例如在一些长期随访的病例中，部分患者在用药一年后，虽然起初病情得到了较好控制，但后续出现了肿瘤复发且对阿达格拉西布不再敏感的耐药现象，还有少数患者出现了不明原因的心慌、血压不稳定等心血管方面的新问题。

2.个体差异对安全性的影响：

由于每个人的基因组和生理状态不同，个体对阿达格拉西布的反应也存在差异。一些患者可能对该药物表现出较好的耐受性和疗效，在用药期间不良反应相对较少且轻微，肿瘤也能得到较好的控制；而另一些患者则可能出现较大的副作用和安全问题，即使按照常规的用药剂量和方法，也容易出现如严重的胃肠道反应、明显的肝肾功能损害等情况。比如同样是携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者，有的患者在使用阿达格拉西布后，仅仅有轻微的恶心、偶尔的乏力等症状，且肿瘤缩小明显，病情稳定；但有的患者却频繁出现严重腹泻、肝酶指标大幅升高等不良反应，不得不经常调整用药剂量甚至停药。

正因为存在这些个体差异以及长期使用的潜在风险，所以在用药过程中密切监测的重要性就尤为凸显。患者需要定期进行全面的身体检查，包括血常规、肝肾功能、心电图等相关检查，医生要根据患者的症状、检查结果等综合评估药物的疗效和安全性，及时调整治疗方案，比如调整药物剂量、增加辅助治疗药物或者更换治疗药物等，以最大程度地减少副作用对患者的影响，确保治疗的效果和安全性，保障患者的生活质量以及整体的生存期。

六、阿达格拉西布的使用指南

（一）推荐剂量与服用方法

阿达格拉西布的推荐剂量为每日两次口服 600mg，也就是每次服用 300mg，每日总共服用 600mg 的药量，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在服用时，阿达格拉西布可以空腹服用，与食物同服或不与食物同服都可以，不过为保持药效稳定，建议每天大约在同一时间服用。同时，应整片吞服阿达格拉西布片剂，不要咀嚼、压碎或分开药片，这样才能确保药物在肠道内缓慢释放，维持稳定的血药浓度。

如果无意中漏服了一次剂量，且距离下一次预定服药时间超过 4 小时，则应跳过该剂量，在下一个预定时间恢复给药，不要同时服用两剂来弥补错过的剂量。要是服用阿达格拉西布后发生呕吐，请勿服用额外剂量，而是在下一个预定时间恢复给药。另外，在出现不良反应时，最多允许减少两次剂量。若患者不能耐受 600mg 每天一次的剂量，则应永久终止阿达格拉西布的治疗。

（二）特殊情况用药建议

妊娠或哺乳期：目前尚无足够的研究数据表明阿达格拉西布对孕妇的安全性，因此孕妇禁止使用该药物，同时在治疗期间需采取有效避孕措施。阿达格拉西布也有可能会通过乳汁传递给婴儿，对婴儿产生不良影响，所以在治疗期间及停药后一周内要避免母乳喂养。

即将进行手术：如果患者即将进行手术，一定要提前告知医生正在使用阿达格拉西布，因为手术前后身体的生理状态会发生变化，药物的代谢等情况也可能受到影响，医生需要综合评估手术风险以及是否需要调整用药方案，比如暂时停药等，以保障手术的顺利进行以及患者术后的恢复。

存在创伤情况：当患者身体存在创伤时，身体处于应激和修复状态，自身的代谢、免疫等系统都会有相应变化。使用阿达格拉西布时，可能会影响创伤愈合的速度或者增加感染等风险，而且创伤状态下身体对药物的耐受性也可能改变，所以需要密切关注自身状况，及时向医生反馈，由医生判断是否需要调整药物剂量或者采取其他辅助治疗措施。

总之，在这些特殊情况下，使用阿达格拉西布都需要在专业医生的指导下谨慎进行，密切监测身体反应，确保用药安全和有效。

七、阿达格拉西布的发展前景与展望

（一）在肿瘤治疗领域的地位

阿达格拉西布在 KRAS G12C 突变相关肿瘤治疗领域已占据了颇为重要的地位。当前，针对 KRAS G12C 突变驱动的肿瘤，它是极具代表性的靶向治疗药物之一，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）方面，为那些既往接受过至少 1 种全身治疗且携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性患者提供了关键的治疗选择。从已有的临床数据来看，其客观缓解率、疾病控制率以及生存期相关指标都展现出了良好的治疗效果，比如在 KRYSTAL-1 试验里，客观缓解率能达到 42.9%，疾病控制率达 79.5% 等，这为众多肺癌患者带来了新的希望，也改变了过去这类患者治疗选择相对有限的局面。

随着研究的持续深入，阿达格拉西布有望发挥更为重要的作用。在其他实体瘤领域，它已经初露锋芒，像在结直肠癌、胰腺癌以及胆道癌等消化道肿瘤中，都有不错的疗效体现，预示着其适用范围有望不断拓展。未来，或许能成为更多不同类型实体瘤治疗方案中的核心药物之一，进一步改写 KRAS G12C 突变相关肿瘤的治疗格局。

就对现有治疗格局产生的影响而言，它打破了以往对于 KRAS 突变肿瘤缺乏有效靶向药的困境，促使科研人员更加重视针对这类基因突变的药物研发，也推动了临床医生在制定治疗方案时，更多地去考虑精准的靶向治疗手段，为患者提供个性化的、更具针对性的治疗策略，从而带动整个肿瘤治疗领域朝着更加精准、高效的方向发展。

（二）未来研究方向与期待

展望未来，阿达格拉西布仍有诸多值得深入探索的研究方向。一方面，优化联合用药方案是关键所在。例如，在结直肠癌中与西妥昔单抗联合应用已经取得了令人瞩目的成绩，后续可以进一步研究联合用药的最佳剂量、用药周期等细节，同时探索其与其他不同类型药物，如免疫治疗药物、其他靶向药物等联合使用的可能性，通过不同作用机制药物的协同作用，最大程度地提高疗效。像联合帕博利珠单抗（PD - 1 抑制剂）、阿法替尼（HER 家族抑制剂）等药物治疗 NSCLC 患者，联合 TNO - 155（SHP - 2 抑制剂）治疗晚期实体瘤患者等相关研究也正在开展，未来有望找到更多高效且安全的联合用药组合。

另一方面，进一步提高疗效并降低副作用也是重点研究方向。目前阿达格拉西布虽然在治疗肿瘤上有不错表现，但仍存在如胃肠道不良反应、QTc 间期延长、肝脏毒性等副作用，需要科研人员通过药物剂型改良、寻找更精准的作用靶点等方式，来减少对正常组织的影响，降低不良反应的发生率和严重程度，提升患者的用药耐受性和生活质量。

我们由衷地期待，随着这些研究方向不断取得进展，阿达格拉西布后续能为更多肿瘤患者带来福音，让那些深受 KRAS G12C 突变困扰的患者重新燃起希望之光，在抗癌之路上走得更稳、更远，为全球肿瘤治疗领域书写新的篇章，推动抗癌事业迈向新的高峰，为人类健康事业作出更为卓越的贡献。更多产品详情可关注此公众号免费咨询客服！