AML治疗常用4种FLT3抑制剂：索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼、吉瑞替尼，为患者提供最全面的用药参考

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AML治疗常用4种FLT3抑制剂：索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼、吉瑞替尼，为患者提供最全面的用药参考

在AML的治疗中，FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）突变的识别是一个重要的里程碑。FLT3是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和存活的调控。在AML患者中，FLT3基因突变非常常见，特别是在FLT3内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶域（TKD）突变。这些突变的AML患者往往预后更差，且对传统化疗的反应不佳。

FLT3抑制剂的工作机制

探索FLT3抑制剂的精准治疗机制：FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）作为一种关键的受体酪氨酸激酶，在正常的造血过程中扮演着不可或缺的角色，同时也是白血病细胞增长、生存与分化的重要驱动因素。FLT3抑制剂通过精确靶向FLT3受体，有效抑制其激酶活性，从而对带有FLT3特定突变的肿瘤细胞产生作用，尤其是那些含有内部串联重复（ITD）或酪氨酸激酶域（TKD）突变的细胞，这些突变与白血病的进展紧密相关。

干扰信号传递路径：FLT3与其配体结合后，会触发一系列信号传导途径，包括RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）和PI3K-AKT等通路，它们在细胞生长和存活过程中发挥着核心作用。FLT3抑制剂通过干扰这些路径的激活，进而抑制白血病细胞的增长并推动细胞走向程序性死亡。

遏制肿瘤细胞增长：FLT3抑制剂的作用机制之一是通过抑制 FLT3激酶活性，降低肿瘤细胞内信号传导水平，从而有效遏制肿瘤细胞的增殖。

诱导细胞程序性死亡：通过切断FLT3介导的信号传导，FLT3抑制剂能够触发肿瘤细胞的程序性死亡，从而减轻肿瘤负担。

协同化疗提升疗效：在特定治疗策略中，FLT3抑制剂与化疗药物联合应用，能够增强化疗的疗效，提升整体治疗反应。

降低耐药风险：FLT3抑制剂的应用有助于降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，增强治疗的敏感性，从而优化治疗效果。以下是改写后的文章：

精准调控FLT3受体：FLT3，一种重要的受体酪氨酸激酶，在维持正常造血功能及调控白血病细胞的生长、存活和分化中扮演着核心角色。FLT3抑制剂作为一种精确的治疗手段，它能够特异性地与FLT3受体结合，从而抑制其活性，特别是针对携带FLT3基因突变的肿瘤细胞，如ITD和TKD突变，这些突变是白血病发展过程中的关键因素。

调控信号传导路径：FLT3与其配体结合后，会激活包括RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT在内的多条信号传导途径，这些途径在细胞的生命周期中具有至关重要的地位。FLT3抑制剂通过阻断这些途径的激活，有效遏制白血病细胞的增长并促进其凋亡。

抑制肿瘤细胞生长：FLT3抑制剂能够降低FLT3激酶的活性，从而减少肿瘤细胞内信号传递，有效抑制肿瘤细胞的增殖。

促进细胞凋亡过程：FLT3抑制剂通过阻断 FLT3介导的信号传导，触发肿瘤细胞的程序性死亡，有助于减轻肿瘤负担。

增强化疗联合疗效：FLT3抑制剂与化疗药物的结合使用，可以在某些情况下增强化疗的效果，提高整体治疗反应。

降低化疗耐药性：FLT3抑制剂的应用有助于减少肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，提高治疗敏感性，从而优化治疗效果。

FLT3抑制剂研发现状

4种常用的FLT3抑制剂介绍

已获批适应症

索拉非尼：晚期肾细胞癌（RCC）的一线治疗；无法手术或转移性肝细胞癌的治疗；部复发或转移性、进展性、分化型甲状腺癌的治疗；某些类型的急性髓系白血病（AML）患者，尤其是那些携带FLT3突变的患者。

米哚妥林：与标准化疗联合用于FLT3突变的AML成人患者的一线治疗；用于FLT3突变AML成人患者的维持治疗，这些患者已经接受了异基因造血干细胞移植（HSCT）。

奎扎替尼：用于治疗FLT3-ITD阳性的复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者。

吉瑞替尼：用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者。

用法用量及剂量调整

索拉非尼：通常成人剂量为每次400毫克，每天两次，空腹服用（饭前至少1小时或饭后2小时）。根据耐受性和毒性反应进行调整。常见的剂量调整包括减少至每次400毫克，每天一次，或暂时中断治疗，直至不良反应缓解。

米哚妥林：成人推荐剂量为每次50毫克，每天两次，与食物同服。根据血液学毒性进行剂量调整。例如，出现3度或4度中性粒细胞减少时，可能需要暂时中断治疗或减少剂量。

奎扎替尼：成人推荐剂量为每天一次，每次60毫克，与食物同服。根据血液学毒性进行剂量调整。例如，出现3度或4度中性粒细胞减少或血小板减少时，可能需要暂时中断治疗或减少剂量。

吉瑞替尼：成人推荐剂量为每次120毫克，每天一次，与食物同服。根据血液学毒性进行剂量调整。例如，出现3度或4度中性粒细胞减少、贫血或血小板减少时，可能需要暂时中断治疗或减少剂量。

临床疗效

索拉非尼：在AML患者中，索拉非尼通常与其他化疗药物联合使用。在一项针对FLT3突变AML患者的研究中，索拉非尼联合化疗的完全缓解（CR）率约为50%。在肾细胞癌和肝细胞癌中，索拉非尼显示出延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

米哚妥林：在一项名为RATIFY的III期临床试验中，米哚妥林联合化疗用于FLT3突变的AML患者，与单独化疗相比，显著提高了CR率（71% vs 56%）和总生存期（HR 0.77，P=0.01）。

奎扎替尼：在一项III期临床试验中，奎扎替尼用于治疗FLT3-ITD阳性的复发/难治性AML（R/R AML）患者，与标准化疗相比，奎扎替尼组的CR率更高（31.1% vs 14.6%），中位OS也更长（6.2个月 vs 4.7个月）。

吉瑞替尼：在一项名为ASPIRATION的III期临床试验中，吉瑞替尼用于治疗FLT3突变的R/R AML患者，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼组的CR率更高（16.4% vs 10.2%），中位OS也更长（9.3个月 vs 5.6个月）。

不良反应

索拉非尼

常见不良反应：皮疹、腹泻、高血压、疲劳、手足综合征、食欲减退。

皮疹：使用局部治疗如保湿霜和避光，严重时可能需要剂量调整或中断治疗。

腹泻：口服补液盐、止泻药，必要时调整剂量。

高血压：监测血压，可能需要使用抗高血压药物。

手足综合征：避免压力和摩擦，使用保护性软垫和润肤霜。

米哚妥林

常见不良反应：恶心、呕吐、腹泻、出血、皮疹、疲劳、肝功能异常。

恶心和呕吐：使用止吐药，调整饮食习惯。

出血：监测凝血功能，必要时输血或使用止血药物。

肝功能异常：监测肝功能，必要时调整剂量或中断治疗。

奎扎替尼

常见不良反应：肝功能异常、QT间期延长、皮疹、高血压。

肝功能异常：定期监测肝功能，必要时调整剂量或中断治疗。

QT间期延长：监测心电图，避免使用延长QT间期的药物。

高血压：使用抗高血压药物，调整生活方式。

吉瑞替尼

常见不良反应：腹泻、恶心、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝功能异常。

腹泻和恶心：使用止泻药和止吐药，调整饮食习惯。

疲劳：适当休息，必要时调整剂量。

肌肉骨骼疼痛：使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或镇痛药。

肝功能异常：监测肝功能，必要时调整剂量或中断治疗。

第二代与第一代相比，有哪些优势？

奎扎替尼（Quizartinib）和吉瑞替尼（Gilteritinib）作为第二代FLT3抑制剂，与第一代FLT3抑制剂相比，具有一些显著的优势：

更高的选择性：第二代抑制剂对FLT3靶点的选择性更高，这意味着它们更专一地抑制FLT3，减少了对其他非靶点酪氨酸激酶的影响，从而可能降低脱靶效应和相关副作用。

更强的抑制效果：第二代抑制剂通常显示出对FLT3突变酶更强的抑制活性，包括对某些第一代抑制剂不敏感的突变类型。

针对耐药突变的有效性：一些FLT3突变的AML患者可能会发展出对第一代抑制剂的耐药性。第二代抑制剂在设计上考虑到了这些耐药突变，显示出对某些耐药突变仍然有效的特性。

改善的药代动力学特性：第二代抑制剂可能具有更好的药代动力学特性，如更长的半衰期和更高的生物利用度，这可能使得给药频率降低，提高患者的依从性。

更好的疗效数据：临床研究显示，第二代抑制剂在某些情况下比第一代抑制剂有更高的缓解率和更长的无进展生存期（PFS）。

针对特定突变的疗效：例如，吉瑞替尼对FLT3-ITD突变显示出良好的疗效，而奎扎替尼则对FLT3-ITD和某些FLT3-TKD突变有效。

口服生物利用度：第二代抑制剂通常具有良好的口服生物利用度，使得患者可以更方便地接受治疗。

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