解决癌症无药可用的IDH1/和2突变抑制剂全面开展临床实验，两款明星产品已上市

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解决癌症无药可用的IDH1/和2突变抑制剂全面开展临床实验，两款明星产品已上市

IDH1与肿瘤的发生、发展密切相关，目前己经在肾细胞癌、胶质瘤等多种肿瘤中发现IDH1表达水平的变化或基因突变。在胶质瘤中检测到酪氨酸激酶（TK）通过用Ｙ42或Ｙ39磷酸化来增强IDH1的活化，抑制IDH1酪氨酸磷酸化可减少２-轻基戊二酸（2-HG）的产生而抑制肿瘤生长。

大约70%的低级别胶质瘤和4%的同类型肿瘤存在IDH1/2基因的变异。这些变异主要作用是提升D-2-羟基戊二酸的生成，从而推动肿瘤的发展。

神经胶质瘤是中枢神经系统中最常见的肿瘤类型。按照世界卫生组织的分类，生长速度较慢的1级和2级胶质瘤被分类为低级别，而生长迅速的3级和4级胶质瘤则被划为高级别。

IDH1/2双重抑制剂有哪些？

1、贝达药业：新药BPI-221351片

2024年3月22日，贝达药业宣布，其1类新药BPI-221351片剂已获得中国临床试验默示许可，拟用于治疗IDH1和/或IDH2突变的晚期实体瘤患者，包括但不限于胶质瘤、胆管癌等。这是贝达药业自主研发的新型分子实体化合物。它是一种新型强效、高选择性、突变异柠檬酸脱氢酶IDH1/IDH2小分子双重抑制剂，具有血脑屏障穿透能力。

临床前研究显示，该产品具有良好的血脑屏障穿透性质、药代动力学性质及安全性。

2、和黄药业：HMPL-306是一种高选择性口服IDH1/2双重抑制剂

2024年5月15日，和黄医药（“HUTCHMED”）宣布，公司已在中国启动针对HMPL-306的注册性 III 期临床试验（RAPHAEL），治疗伴有异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1或2（IDH1/2）突变的复发/难治性急性髓系白血病 (AML)。首名受试者已于2024年5月11日接受给药治疗。

RAPHAEL研究（NCT06387069）是一项多中心、随机、开放标签的注册性III 期临床试验，旨在评估HMPL-306 单药疗法用于治疗伴有IDH1 和/或IDH2 突变的复发或难治性AML患者的安全性和疗效。研究将与标准化疗方案进行对比，主要终点为总存活期 (OS)，次要终点则包括无事件存活期 (EFS) 和完全缓解率 (CR)。

3、Vorasidenib(AG-881)

Vorasidenib(AG-881)是一种口服的、强效的、可逆的、穿透大脑的IDH1和IDH2酶的双重抑制剂。

2024年2月20日，FDA接受Vorasidenib治疗异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型弥漫性胶质瘤的申请。

研究结果显示：vorasidenib具有良好的安全性，且剂量限制性毒 性是可逆的；非增强胶质瘤患者的中位PFS为36.8个月，增强胶质瘤患者的中位PFS为3.6个月。

目前，全球范围内共上市3款IDH抑制剂：

IDH2抑制剂：Idhifa（恩西地平，enasidenib），国内未上市；

IDH1抑制剂：Rezlidhia（olutasidenib），国内未上市；

Tibsovo（艾伏尼布，ivosidenib、拓舒沃），国内已获批上市；

孟加拉珠峰制药  艾伏尼布

全球处于临床阶段的IDH1抑制剂共10款，其中获批上市2款，III期临床1款，II期临床2款，I期临床5款。

中国处于临床阶段的IDH1抑制剂共5款，其中获批上市1款，申请上市4款。

除了以上几款产品外，多款IDH抑制剂目前正处于临床研发阶段。

葆元医药的DS-1001：能够穿透血脑屏障靶向IDH-1突变体的强效高选择性新型抑制剂，目前处于II期临床研究阶段。

和黄医药的HMPL-306：新型小分子IDH1/IDH2双重抑制剂，有可能解决因亚型转化导致的IDH抑制剂获得性耐药问题。目前处于I期临床阶段。

海和生物的HH2301：新型、高效、特异性的mIDH1抑制剂。

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