阿达格拉西布（Adagrasib、MRTX849）脑转移和耐药综述，非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌KRAS G12C突变新突破

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阿达格拉西布（Adagrasib、MRTX849）脑转移和耐药综述，非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌KRAS G12C突变新突破

肺癌中，KRAS 突变较为常见，约 25% - 30% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在此突变。KRAS 突变可激活 MAPK/ERK 通路诱发肿瘤。以往其被视作 “不可成药”，但如今 KRAS p.G12C 抑制剂如索托拉西布与阿达格拉西布已被成功研发。阿达格拉西布是获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第二种 KRAS p.G12C 抑制剂，本文着重探讨其设计、研发进程及在治疗中的地位。

老挝卢修斯阿达格拉西布

一、对脑转移的疗效

KRAS p.G12C 突变的 NSCLC 患者，约 25% - 50% 会发生中枢神经系统（CNS）转移，KRAS 非 p.G12C 突变患者脑转移发生率达 60%，这凸显出研发全身性治疗手段防控颅内扩散的紧迫性。通过临床前研究验证阿达格拉西布穿透 CNS 能力及对未治疗脑转移瘤的疗效，在颅内 KRAS p.G12C 突变的 NSCLC 异种移植小鼠模型中评估其理化与药代动力学特性，结果显示阿达格拉西布能达临床相关水平，充分穿透 CNS 且暴露量充足。

单次给药 8 小时后，总血浆浓度为 8.6 微摩尔 / 升，游离血浆浓度 43 纳摩尔 / 升，脑脊液药物浓度在给药后至少 8 小时维持在半数抑制浓度之上且与血浆浓度相当，未结合的脑内浓度与血浆浓度近乎相同。在 KRYSTAL - 1 Ib 期临床试验队列中，两名转移性 KRAS p.G12C 突变型 NSCLC 伴活动性、未治疗、局限性脑转移患者接受阿达格拉西布治疗，其脑脊液浓度分别为 34.6 纳摩尔 / 升和 24.2 纳摩尔 / 升，与临床前预期相近，经两个周期治疗后脑部影像学显示三处脑转移病灶缓解。对 KRYSTAL - 1 II 期试验事后评估，42 名基线时已接受 CNS 转移瘤治疗患者，采用 RANO - BM 标准评估，颅内客观缓解率为 33.3%，缓解持续时间中位数 11.2 个月，颅内无进展生存期中位数 5.4 个月，但该分析因回顾性、患者先前颅内放疗、排除未治疗脑转移病例及采用 RANO - BM 标准等限制了推广性。KRYSTAL - 1 试验的 Ib 期队列前瞻性研究阿达格拉西布在既往治疗的局部晚期或转移性 KRAS p.G12C 突变型 NSCLC 伴未治疗中枢神经系统转移患者中的应用，25 名符合标准患者接受治疗，中位随访 13.7 个月后，颅内客观缓解率 42%，3 名患者颅内完全缓解，5 名患者颅内部分缓解，颅内无进展生存期中位数 5.4 个月，颅内起效时间 2.1 个月，颅内缓解持续时间 12.7 个月，全身客观缓解率 30%，缓解持续时间中位数 5.6 个月，无进展生存期中位数 5.3 个月。在 KRYSTAL - 12 试验中，阿达格拉西布与多西他赛相比，颅内客观缓解率分别为 40% 和 11%。这些前瞻性结果证实了阿达格拉西布穿透 CNS 能力及其在 CNS 方面的临床相关活性与疗效。

二、对 KRAS p.G12C 抑制剂产生的获得性耐药

尽管 KRAS p.G12C 抑制剂在晚期 NSCLC 治疗中有成效，但患者会产生耐药性致疾病进展。针对 MAPK/ERK 通路治疗会引发反馈性再激活，削弱抑制剂疗效。利用经 KRAS p.G12C 抑制剂处理的细胞系研究发现，ARS - 1620 在 4 小时降低 MAPK/ERK 通路信号传导活性与总 MYC 蛋白水平，但 24 - 48 小时活性反弹，72 小时致 RAS - MAPK 通路再次激活，推测反馈性 RAS 通路再激活具异质性，由多种 RTK 驱动，包括野生型 RAS 活性增强。另有研究表明，EGFR 共信号传导可致 KRAS p.G12C 抑制剂耐药，尤其在结直肠癌中，结直肠癌细胞基线 RTK 激活水平高于 NSCLC 细胞系，KRAS p.G12C 抑制剂诱导更高磷酸化 ERK 反弹并对 EGFR 直接刺激高反应，提示在结直肠癌中，EGFR 信号传导是耐药主因。

针对此旁路信号传导通路靶向治疗对 KRAS p.G12C 突变型结直肠癌治疗意义重大。对 KRYSTAL - 1 试验中接受阿达格拉西布治疗后疾病进展患者进行组织学与基因组分析，对进展时组织活检样本或循环肿瘤 DNA 测序并与治疗前数据对比，38 名患者中 32 名（84%）耐药时再次检测到 KRAS p.G12C 突变，17 名（45%）确定耐药机制，分为三类：KRAS 新的或获得性二次突变或扩增，如 Y96、H95Q、H95R 等突变；除 KRAS 外重新激活受体酪氨酸激酶 - RAS 生化通路的改变，如 NRAS Q61K、BRAF V600E 等致病性突变；2 名患者发生从腺癌到鳞状细胞癌的组织学转化。

三、阿达格拉西布在结直肠癌中的应用

EGFR 共信号传导是 KRAS p.G12C 抑制剂在 KRAS p.G12C 突变型结直肠癌中的耐药机制，限制了其疗效。临床前研究显示 EGFR 阻断联合 KRAS p.G12C 抑制剂在结直肠癌中有疗效。在既往接受大量治疗、无法切除或转移性 KRAS p.G12C 突变型结直肠癌患者中，比较阿达格拉西布与西妥昔单抗联合用药和阿达格拉西布单药治疗效果，主要终点为客观缓解率与安全性。44 名患者接受阿达格拉西布治疗，32 名患者接受联合治疗。阿达格拉西布单药治疗客观缓解率 19%，缓解持续时间中位数 4.3 个月，无进展生存期中位数 5.6 个月；联合治疗组客观缓解率 46%，缓解持续时间中位数 7.6 个月，无进展生存期中位数 6.9 个月。表明阿达格拉西布与西妥昔单抗联合使用临床获益更佳。之后 FDA 授予阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于特定结直肠癌患者加速批准，此联合用药是该患者群体新治疗策略且是目前 FDA 批准的唯一选择，III 期 KRYSTAL - 10 试验正在研究其与化疗在结直肠癌二线治疗中的情况，近期一项 II 期试验中索托拉西布在 KRAS p.G12C 突变型结直肠癌患者中的客观缓解率仅 9.7% 未达预期。

阿达格拉西布于2022年12月12日经美国FDA批准上市，但目前未在中国上市情况。其用法用量为每次100毫克，每天两次，空腹整片吞服，21天用药后需停药7天。常见副作用包括胃肠道反应、皮肤反应、肝肾损伤等。需注意，使用阿达格拉西布前要进行基因检测，治疗期间若有严重不良反应应及时与医生沟通调整。此外，市场上存在关于阿达格拉西布价格、仿制药等诸多患者关注的问题，但使用此药必须在专业医生指导下进行，切勿自行购买使用，避免从非正规渠道获取如印度、老挝等地的仿制药，以确保用药安全有效

据悉，阿达格拉西布的仿制药已在老挝正式上市。对于需要购买此药的患者来说，现在有了更多的选择。若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。仿制药为那些寻求更经济、有效治疗方案的患者带来了希望。

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