上市10年后的真实世界研究数据告诉你：口服版JAK抑制剂芦可替尼Ruxolitinib的安全性有效性如何？可医保报销

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上市10年后的真实世界研究数据告诉你：口服版JAK抑制剂芦可替尼Ruxolitinib的安全性有效性如何？可医保报销

口服 Janus 激酶 (JAK) 1/JAK2 抑制剂芦可替尼于 2014 年获美国食品药品管理局批准，用于治疗对羟基脲 (HU) 反应不足或不耐受的真性红细胞增多症 (PV) 患者。

芦可替尼

药品别名：鲁索替尼，鲁可替尼，鲁索利替尼，Jakavi，Jakafi，Ruxolitinib

中国首次获批上市时间：2017年3月10日

孟加拉版口服JAK抑制剂芦可替尼Ruxolitinib

医保报销适应症/医保报销范围：

限:1.中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)(亦称为慢性特发性骨髓纤维化)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PET-MF)的成年患者;

2.对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上急性移植物抗宿主病(急性GVHD,aGVHD)患者。

国产药：目前国内共有南京正大天晴和成都苑东生物两家药企申报仿制上市

PV 是一种慢性骨髓增生性肿瘤，其特征为原发性绝对红细胞增多症、骨髓细胞增多和 JAK 突变（如JAK2 V617F）。PV 患者症状严重，有发生血栓栓塞事件的风险，尤其是对 HU 等初始治疗有抵抗力或不耐受的患者。PV 患者的其他风险包括疾病进展为更具侵袭性的形式且预后更差，例如骨髓纤维化或原始期骨髓增生性肿瘤。

本综述总结了芦可替尼的疗效和安全性，这些疗效和安全性来自关键的 2 期和 3 期试验（MAJIC-PV、RESPONSE、RESPONSE-2、RELIEF 和 Ruxo-BEAT）、大型真实世界研究和十年的上市后监测安全数据。

 RESPONSE 和 RESPONSE-2

在 RESPONSE 和 RESPONSE-2 中，芦可替尼组达到主要终点的患者明显多于 BAT 组（RESPONSE [综合终点]，21% vs. 1%，p  < .001；RESPONSE-2，62% vs. 19%，p  < .0001），芦可替尼组的完全血液学反应 (CHR) 率明显高于 BAT 组。与更好的血细胞比容控制一致，芦可替尼组静脉切开术的需求较低。芦可替尼组需要放血治疗的患者少于 BAT 组（RESPONSE：芦可替尼，20%；BAT，62% [8-32 周]；RESPONSE-2：芦可替尼，19%；BAT，60% [截至第 28 周]）。

白细胞计数升高是血栓形成的危险因素，在两项 RESPONSE试验中，芦可替尼治疗患者的平均白细胞计数低于 BAT 治疗患者。从第8周到 RESPONSE-2 的初步分析，芦可替尼组的平均白细胞计数保持在 10 × 10 9 /L 以下，而 BAT 组的平均白细胞计数高于 10 × 10 9 /L。相应地，接受芦可替尼治疗的患者中，暴露调整后的血栓栓塞事件发生率在数值上较低，尽管未进行统计分析。在两项试验中，90% 以上的患者在 5 年随访中存活，但由于大多数患者转用芦可替尼，因此无法得出关于治疗组间总体生存率差异的明确结论。

RESPONSE 和 RESPONSE-2 中接受芦可替尼治疗的患者通过长期治疗其 JAK2 V617F 等位基因负担降低，包括从 BAT 转换到芦可替尼的患者（图1），而在交叉前的主要分析中接受 BAT 治疗的患者其 JAK2 V617F 等位基因负担增加。Ruxo - BEAT 试验中未曾使用过 HU 的患者，其JAK2 V617F 等位基因负担中位数从44 % 显著降低至 34%（p  < .001）。对来自各种芦可替尼临床试验的一组患者的分析也报告了类似的结果，65 名可评估患者中 8 名（12%）达到JAK2 V617F ≤2%。此外，在COMBI试验中，与干扰素 (IFN)-α2 联合治疗期间等位基因负担降低。

MAJIC-PV

在 MAJIC-PV 中，与 BAT 相比，使用鲁索替尼 1 年内实现 CHR 的患者更多（鲁索替尼，43%；BAT，26%；p  = .02），并且 CHR 显著更持久（风险比 [HR]，0.38 [95% 置信区间 (CI)，0.24–0.61]，p  < .001）。

此外，鲁索替尼组的血细胞比容低于 BAT 组；在研究的大部分时间里，使用鲁索替尼治疗的患者的平均血细胞比容维持在 <37.5%，而使用 BAT 治疗的患者约为 40%。

接受鲁索替尼治疗的患者需要静脉穿刺的次数要少得多（总静脉穿刺次数：鲁索替尼，83；BAT，307；不需要静脉穿刺的患者百分比：鲁索替尼，71%；BAT，48%）。与 BAT 相比，接受鲁索替尼治疗的患者无血栓生存率 (TFS) 和无事件生存率 (EFS；主要血栓形成、大出血、转化或死亡的综合指标) 显著改善（TFS：HR，0.56 [95% CI，0.32–1.0]，p  = .05；EFS：HR，0.58 [95% CI，0.35–0.94]，p  = .03）。 

3 年无进展生存期在数值上较高，但在统计学上并不较高（HR，0.64 [95% CI，0.36–1.15]，p  = .13），芦可替尼和 BAT 的 3 年总生存期并无差异（HR，0.73 [95% CI，0.36–1.5]，p  = .39）。

RELIEF

RELIEF 是一项双盲双模拟 3b 期试验，评估了芦可替尼与 HU 对 PV 症状患者（尽管 HU 治疗后病情控制良好）的效果。尽管接受芦可替尼治疗的患者中只有 43.4% 的患者达到了总体主要终点（MPN-SAF TSS 较基线改善≥50%），而接受 HU 治疗的患者中这一比例为 29.6%（p  = .139），但芦可替尼组的瘙痒症状得到明显改善，54.2% 的患者改善≥50%，而 HU 组这一比例为 32.0%（p  = .027）。

Ruxo-BEAT

2b 期 Ruxo-BEAT 试验 (NCT02577926) 评估了芦可替尼在一线治疗中的安全性和有效性。该研究设定了一个积极的主要终点CHR，需要症状完全消退以及血细胞计数和脾脏大小恢复正常。

在对78名既往治疗 ≤6 周，随后接受芦可替尼 ( n  = 44) 或 BAT ( n = 34) 治疗 ≥6 个月的患者的中期分析中，每个治疗组 (芦可替尼，2.3%；BAT，2.9%) 均有一名患者达到该终点 。

然而，从基线到第 6 个月，芦 可替尼组的中位血细胞比容从 46% 显著降低至 41% ( p < .001)，而 BAT 组则从 44% 降低至 42% ( p  = .045)，并且芦可替尼显著减小了脾脏大小（芦可替尼，从 15.4 cm 降至 13.4 cm [ p  < .001]；BAT，从 14.5 cm 降至 14.3 cm [ p =  .377]）。

此外，Ruxo-BEAT 研究显示，从基线到使用芦可替尼的第 6 个月，瘙痒症状有所改善（瘙痒的 MPN-SAF 中位评分：芦可替尼，2.5 [IQR, 0-5] 至 1 [IQR, 0-2]，p = 0.002  ；BAT，3 [IQR, 1-8] 至 4 [IQR, 1-6]，p  = 0.346），尽管该研究纳入了基线时无症状的患者，这可能掩盖了症状的改善。这些中期结果表明，芦可替尼作为初始细胞减灭治疗与临床益处相关。

REVEAL（NCT02252159）

REVEAL（NCT02252159）的结果是迄今为止对 PV 患者进行的最大规模前瞻性研究。

REVEAL 分析包括 147 名低风险或高风险 PV 患者，他们开始接受 HU 治疗，然后改用鲁索替尼至少 3 个月。在治疗转换之前（指数），147 名转换患者的疾病管理不善迹象比 906 名继续接受 HU 治疗的患者更高。例如，转换鲁索替尼的患者中白细胞计数升高的比例更高（鲁索替尼，18.1%；HU，7.8%）。

基线时疾病管理不善的其他迹象包括更大的放血负担（鲁索替尼和 HU 在指数前 6 个月内平均放血次数分别为 1.3 次和 0.7 次）、更高的平均 MPN-SAF TSS 评分（鲁索替尼，27.5；HU，17.3）以及更多患者可触及脾脏（鲁索替尼，27.2%；HU，9.3%）。在改用鲁索替尼的患者中，HU 最常见的停药原因是缺乏疗效（36.1%）。

芦可替尼治疗 12 个月后，77 名患者 (83.8%) 维持血细胞比容≤45%，47 名患者 (49.5%) 维持白细胞计数≤10 × 10 9 /L。此外，110 名患者 (74.8%) 在治疗 12 个月后不再需要放血。从基线到芦可替尼治疗 12 个月时，MPN-SAF TSS 评分平均变化为 -6.5（SD，14.4），可触及脾脏的患者比例从指数时的 40.8% 下降到 12 个月时的 20.9%。芦可替尼组（中位随访时间为 26 个月）和继续使用 HU 的患者（中位随访时间为 44 个月）中，血栓事件发生率为 2.7%，而继续使用 HU 的患者为 4.2%。

总体而言，这些来自现实世界的数据验证了临床试验环境中芦可替尼的疗效，并进一步支持了 HU 治疗后出现疾病管理不善迹象的患者可以从改用芦可替尼中受益。

安全性

在临床试验和现实世界研究中，贫血的报告频率都高于血小板减少，并且在接受芦可替尼治疗的患者中比接受 BAT 治疗的患者中更常见。

一项大型 4 期欧洲观察性研究报告称，28.9% 的患者（n  = 101/350）出现任何级别的贫血，5.7% 的患者（n  = 20/350）出现需要大量额外治疗的贫血，56这与临床试验数据相似（任何级别的贫血，14%–43.6%；≥3 级贫血，0%–7.5%）。

三项研究报告≥3 级贫血的发生率高于 0：反应（芦可替尼，1.8%；BAT，0%）；4 期欧洲观察性研究（芦可替尼，5.7%）；和 MAJIC-PV（芦可替尼，7.5%；BAT，1.1%）。

相比之下，在临床试验或现实世界研究中，接受芦可替尼治疗的患者中，任何级别的血小板减少症发生率为 3.0%–24.5%，并且在 RESPONSE-2 和 RELIEF 中，对照组患者比接受芦可替尼治疗的患者更常见。

RESPONSE 中的血小板减少症发生率较高（任何级别：芦可替尼，24.5%；BAT，18.9%；≥3 级：芦可替尼，5.5%；BAT，3.6%），但在 RESPONSE-2（任何级别：芦可替尼，3.0%；BAT，8.0%；≥3 级：芦可替尼，0%；BAT，4.0%）和 RELIEF（任何级别：芦可替尼，9.3%；BAT，26.8%；≥3 级：芦可替尼，0%；BAT，1.8%）中血小板减少症发生率较低。

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