老挝卢修斯盐酸特泊替尼片Tepotinib（拓得康）说明书--非小细胞肺癌等用药；已纳入医保报销、用法用量、不良反应处理

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老挝卢修斯盐酸特泊替尼片Tepotinib（拓得康）说明书--非小细胞肺癌等用药；已纳入医保报销、用法用量、不良反应处理

一、盐酸特泊替尼片概述

盐酸特泊替尼片是一种针对携带间质上皮转化因子（MET）外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的创新药物。它的出现为这类患者带来了新的治疗希望。

盐酸特泊替尼片具有独特的作用机制。它是一种低分子化合物，对间质上皮转化因子（MET）具有抑制作用，属于受体酪氨酸激酶抑制剂。通过抑制 MET 的磷酸化，阻断下游信号转导，从而表现出肿瘤生长抑制作用。

在临床应用中，盐酸特泊替尼片展现出了显著的疗效。多项研究数据表明，该药物能够显著延长患者的无进展生存期，提高患者的生活质量。例如，在单臂 II 期 VISION 研究中，总计 152 名携带 METex14 跳跃变异的晚期或转移性 NSCLC 患者接受了特泊替尼的单药治疗。结果显示，采用液体活检或组织活检检测证实为携带 METex14 跳跃改变的 NSCLC 患者中，特泊替尼治疗的客观缓解率（ORR）为 42.4%；在液体活检、组织活检识别的患者中，中位缓解持续时间（DOR）均为 12.4 个月。

然而，如同其他药物一样，盐酸特泊替尼片在使用过程中也可能出现一些不良反应。常见的不良反应包括周围性水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高、乏力、淀粉酶增加、ALT 升高、AST 升高和低白蛋白血症等。其中，周围性水肿是最常见的不良反应之一，发生率高达 72.5%。此外，还有一些较为严重的不良反应，如间质性肺疾病、肝毒性、外周水肿、胚胎 - 胎儿毒性、肾毒性等。在 VISON 临床试验中，3.8% 的患者发生间质性肺病 / 肺炎；13.1% 的患者发生 ALT、AST、γ-GTP 或 ALP 升高；发现肢端水肿，低蛋白血症和胸水等体液潴留不良反应；动物试验显示，Tepotinib 有胚胎 - 胎儿毒性；发现血肌酐升高（13.8%），肾功能不全（2.3%）和急性肾损害（1.5%）等不良反应。

值得庆幸的是，盐酸特泊替尼片已纳入医保报销范围。2024 年 11 月 28 日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）》正式公布，默克旗下的创新药物盐酸特泊替尼被正式纳入国家医保目录，用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。新版国家医保目录将于 2025 年 1 月 1 日起正式启用。这一举措为患者减轻了经济负担，使更多的患者能够受益于这一创新药物。

综上所述，盐酸特泊替尼片是一种具有独特作用机制和显著疗效的药物，但在使用过程中需要密切关注不良反应的发生。同时，其纳入医保报销范围为患者带来了福音，为非小细胞肺癌患者的治疗提供了新的选择和希望。

老挝卢修斯特泊替尼

二、药物成分及性状

盐酸特泊替尼片的活性成份为盐酸特泊替尼。辅料包括甘露醇、胶态二氧化硅、交联聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为粉白色椭圆形薄膜衣片，双凸面，一面有 “M” 字样，另外一面为素面。除去包衣后显类白色。其独特的成分组成和外观特征，是由特定的药物配方和制剂工艺所决定的。

甘露醇在药物中主要起到填充剂的作用，增加片剂的重量和体积。微晶纤维素也是填充剂的一种，与甘露醇共用时，可以进一步优化片剂的性能。胶态二氧化硅作为助流剂，能够提高药物颗粒的流动性，保证生产过程的顺利进行。交联聚维酮则是崩解剂，有助于片剂在胃肠液中迅速崩解，释放出药物成分。硬脂酸镁作为润滑剂，在压片时可顺利加料和出片，减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，并使片剂表面光滑美观。

薄膜包衣预混剂（胃溶型）为药物提供了一层保护性的薄膜衣，不仅可以改善药物的外观，还能提高药物的稳定性和口感。这种薄膜衣在胃中能够迅速溶解，使药物快速释放，发挥治疗作用。

盐酸特泊替尼片的成分和性状是经过精心设计和严格控制的，以确保药物的质量和疗效。在生产过程中，采用了先进的制剂技术，如粉末直压或干法制粒工艺，保证了药物的稳定性和溶出度。同时，对药物的外观进行了严格的质量控制，确保每一片药物都符合标准要求。

三、适应症及作用机制1. 适应症

盐酸特泊替尼片主要用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

非小细胞肺癌是常见的肺癌类型之一，而 MET 外显子 14 跳跃突变在非小细胞肺癌患者中虽然占比不高，约为 3 - 4%，但这类患者通常年龄较大，预后往往较差。盐酸特泊替尼片的出现为这些患者带来了新的治疗希望。

2. 作用机制

盐酸替波替尼是一种低分子化合物，对间质上皮转化因子（MET）具有抑制作用，是受体酪氨酸激酶。它通过抑制 MET 的磷酸化，阻断下游信号转导，从而表现出肿瘤生长抑制作用。

特泊替尼作为一种高选择性口服 MET 抑制剂，旨在抑制 MET 基因变异引起的致癌 MET 受体信号，包括 METex14 跳跃改变、MET 扩增或 MET 蛋白过表达。其针对 MET 通路的高选择性，使得药物在抑制肿瘤生长的同时，对正常细胞的损伤降到最低，提高了治疗的安全性和患者的耐受性。

具体来说，MET 基因全称是间质 - 上皮细胞转化因子，C - MET 是一种参与细胞存活和增殖的肝细胞生长因子受体。在非小细胞肺癌中，最常见的是 14 号外显子跳跃突变。当 MET 基因发生突变时，会导致 MET 蛋白异常激活，从而促进肿瘤的生长和扩散。盐酸特泊替尼片通过特异性结合到 MET 蛋白的活性位点，有效抑制其活性，阻断了肿瘤细胞的生长和存活信号。

此外，特泊替尼还展现出了良好的药代动力学特性。它能够在体内迅速达到有效浓度，并保持长时间的稳定水平，为患者提供了持续的治疗效果。Tepotinib 服药 8 - 10 小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为 46 小时，达到稳态后血药浓度蓄积倍数为 3.3。血浆蛋白结合率 98%，表观清除率 26.43 升每小时。同时，特泊替尼的代谢途径清晰，主要通过肝 CYP3A4 酶和 CYP2C8 酶代谢，避免了与其他药物的相互作用，使得它在联合治疗中也能发挥出色。

在临床试验中，特泊替尼已经在多种 MET 驱动的肿瘤类型中展现出了良好的治疗效果，如非小细胞肺癌、肾癌、胃癌等。患者在使用特泊替尼 Tepotinib 后，不仅肿瘤体积显著缩小，而且生活质量也得到了明显改善。

四、用法用量

METex14 跳跃突变患者选择使用本品治疗前，必须使用充分验证的检测方法确认突变。这一步骤至关重要，确保了药物的针对性和有效性。只有准确检测出 METex14 跳跃突变，才能为患者制定最适宜的治疗方案。

推荐剂量为 450mg（2 片），每日一次，与食物同服。应整片吞服，请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。与食物同服有助于提高药物的吸收效果，同时整片吞服可以保证药物在体内的释放和代谢过程更加稳定。每日一次的用药频率方便患者记忆和执行，提高了治疗的依从性。

若漏服距离下一次服药不足 8 小时，不建议补服。若服药后呕吐，按计划时间进行下一次服药。关于漏服的处理，一般来说，多数药物发生漏服后，如果漏服时间不是接近下一次服药时间，及发生在两次用药间隔时间的二分之一以内者，应立即按原剂量补服一次，下次用药仍可按原间隔时间进行。但对于特泊替尼，若漏服距离下一次服药不足 8 小时则不建议补服。特泊替尼漏服一次要补服吗？一项关于特泊替尼治疗 MET 基因突变的非小细胞肺癌患者的真实世界研究数据公布，引发了广泛关注。该研究旨在评估特泊替尼在一线免疫单药治疗和一线特泊替尼治疗中的真实世界疗效。参与研究的患者按照要求接受了相应的治疗，以期达到更理想的疗效。研究结果显示，对于一线接受免疫单药治疗的患者，接受特泊替尼治疗的患者 rwPFS 达到了 15.9 个月。值得一提的是，特泊替尼的漏服处理也是患者关心的问题。通常情况下，特泊替尼是每天口服一次。如果患者漏服一剂特泊替尼，如果当天记起，并且距离下一次给药超过 8 小时，可尽快服用漏服的特泊替尼剂量，相反，接近 8 个小时就不用补服了。

针对不良反应可调整剂量至 225mg（1 片）口服给药，每日一次。无法耐受 225mg 每日一次口服给药的患者，应永久停用本品。当患者在使用特泊替尼过程中出现不良反应时，医生会根据具体情况调整剂量。将剂量调整至 225mg 每日一次口服给药，可以在一定程度上减轻不良反应的程度。然而，如果患者无法耐受 225mg 每日一次的剂量，为了确保患者的安全，应永久停用本品。这种剂量调整的策略体现了个体化治疗的原则，根据患者的具体情况进行调整，以达到最佳的治疗效果和最小的不良反应。

五、医保报销情况

盐酸特泊替尼片已被纳入新版国家医保目录，这无疑是携带间质上皮转化因子（MET）外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一大福音。新版国家医保目录将于 2025 年 1 月 1 日起正式启用，这意味着从那时起，符合条件的患者将能够享受到医保报销带来的经济实惠。

盐酸特泊替尼片的纳入，进一步丰富了医保目录中针对非小细胞肺癌的治疗药物选择。在众多肺癌靶向药物中，特泊替尼以其对 MET 外显子 14 跳跃突变的针对性作用而备受关注。此次纳入医保，将大大减轻患者的经济负担，提高药物的可及性。

从医保报销的角度来看，这一举措具有重要意义。一方面，它为患者提供了经济上的支持，使得更多患者能够承担得起这种创新药物的治疗费用。对于那些原本因经济原因而无法选择特泊替尼的患者来说，现在有了更多的治疗机会。另一方面，医保报销也有助于规范药物的使用，确保药物在合理的范围内被应用于符合条件的患者，提高医疗资源的利用效率。

与其他纳入医保的肺癌药物相比，盐酸特泊替尼片具有独特的优势。例如，在针对特定基因突变类型的患者中，特泊替尼的疗效显著。多项临床研究数据表明，特泊替尼能够显著延长患者的无进展生存期，提高患者的生活质量。同时，特泊替尼的不良反应相对可控，医生可以根据患者的具体情况进行剂量调整，以确保治疗的安全性和有效性。

在医保报销的过程中，患者需要注意一些事项。首先，患者在选择使用盐酸特泊替尼片治疗前，必须使用充分验证的检测方法确认存在 MET 外显子 14 跳跃突变。只有符合医保支付限制条件的患者才能享受医保报销。其次，患者在就医过程中，应向医生详细了解医保报销的具体流程和要求，确保能够顺利地进行报销。此外，患者还应关注医保政策的变化，及时了解相关信息，以便在需要时能够及时享受到医保待遇。

总之，盐酸特泊替尼片纳入新版国家医保目录，为携带 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者带来了新的希望。这一举措将大大减轻患者的经济负担，提高药物的可及性，为患者的治疗提供更多的选择和保障。随着医保政策的不断完善和医疗技术的不断进步，相信未来会有更多的创新药物被纳入医保目录，为广大患者带来更多的福音。

六、不良反应及处理

盐酸特泊替尼片在治疗非小细胞肺癌的过程中，虽然疗效显著，但也可能会出现一些不良反应。了解这些不良反应及其处理方法，对于患者的安全用药至关重要。

1. 安全性特征总结

在目标适应症的推荐剂量下，≥20% 的特泊替尼暴露患者发生的最常见不良反应为水肿、低白蛋白血症、恶心、肌酐升高和腹泻等。这些不良反应可能会对患者的生活质量产生一定的影响，但通常可以通过适当的处理方法得到缓解。

2. 特定的不良反应间质性肺疾病：

8 例患者报告了间质性肺疾病或 ILD 样反应，其中包括 1 例≥3 级病例；4 例患者发生了严重病例，其中 1 例为致死性病例。间质性肺病的症状表现为持续的咳嗽、呼吸困难和胸痛。一旦出现上述症状，应立即停药并尽快就医。医生可能会进行进一步的检查，并给予相应的治疗，如使用抗炎药物等。

肝酶升高：

1 例患者因 ALT 和 / 或 AST 升高永久停药，很少出现特泊替尼暂时停药或剂量降低，1 例患者发生致死性急性肝功能衰竭不良反应。患者在治疗期间应定期进行肝功能检查，一旦发现黄疸、尿液颜色加深、肝区疼痛等肝功能异常症状，应及时就医并进行保肝治疗。

3. 不良反应处理方法胃肠道反应：

可尝试分次进食、选择清淡易消化的食物，并避免在用药前后大量饮酒或食用辛辣食物。副作用严重时，医生可能会调整药物剂量或开具辅助药物。恶心和呕吐可以通过小量多餐、避免油腻和刺激性食物来缓解。腹泻患者应保持充足的水分摄入，并考虑使用止泻药，但需在医生建议下使用。

乏力与疲劳：

进行轻度体育锻炼，如散步或慢跑，保持良好睡眠习惯。患者应确保充足的休息，合理安排日常活动，避免过度劳累。同时，保持均衡的饮食也有助于恢复体力。

皮肤反应：

使用温和保湿霜、避免刺激性强的洗浴用品，在医生建议下使用抗过敏药物。建议患者穿着宽松的衣物，避免阳光直射，并保持皮肤清洁。对于轻微的皮疹，可以使用抗过敏药物或外用消炎药膏。

严重副作用：

密切关注身体变化，定期检查，出现严重副作用应立即就医，医生可能会调整药物剂量或暂停用药。对于间质性肺病、肝酶升高、心脏毒性等严重副作用，应立即停药并尽快就医。医生会根据具体情况进行进一步的检查和治疗，可能会调整药物剂量或更换药物。

总之，患者在使用盐酸特泊替尼片治疗非小细胞肺癌的过程中，应密切关注自身的身体反应，及时向医生报告任何不适症状。医生会根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，以最大程度地减轻药物的不良反应，确保治疗的安全有效。

七、注意事项

肾功能不全患者：轻度或中度肾功能不全患者不建议调整剂量，这是因为在临床研究中，此类患者使用常规剂量的盐酸特泊替尼片未显示出明显的不良反应增加。然而，尚未确定重度肾功能不全患者的推荐剂量。对于这类患者，医生在考虑使用特泊替尼片时，需要谨慎评估患者的肾功能状况以及潜在的风险和收益。在用药过程中，应密切监测患者的肾功能指标，如血肌酐、尿素氮等，以及观察患者是否出现与肾毒性相关的症状，如尿量减少、水肿等。一旦发现异常，应及时调整治疗方案。

肝功能不全患者：轻度或中度肝功能不全患者同样不建议调整剂量。这是因为在现有研究中，此类患者对特泊替尼片的耐受性较好，未出现严重的肝功能损害。然而，尚未确定重度肝功能不全患者的推荐剂量。对于这类患者，用药前需进行全面的肝功能检查，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素等指标。在治疗过程中，应定期复查肝功能，密切观察患者是否出现黄疸、恶心、呕吐、乏力等肝功能异常的症状。如果发现患者肝功能恶化，应及时调整剂量或暂停用药，必要时采取保肝治疗措施。

老年患者：年龄在 65 岁及以上的患者无需进行剂量调整。老年患者在使用特泊替尼片时，与年轻患者相比，在疗效和安全性方面没有显著差异。然而，老年患者往往伴有多种基础疾病，可能同时服用其他药物。因此，在治疗过程中，医生需要密切关注老年患者的身体状况，注意药物之间的相互作用，确保患者的用药安全。

儿童患者：尚未确定特泊替尼在 18 岁以下儿童及青少年患者中的安全性和有效性。由于儿童的生理特点与成人不同，其对药物的代谢和排泄能力可能存在差异。因此，在缺乏足够的临床研究数据支持的情况下，不建议将特泊替尼片用于儿童患者的治疗。

间质性肺病 / 肺炎：服药期间若出现呼吸困难、咳嗽和发烧等症状，应及时去医院检查和治疗。间质性肺病是特泊替尼片较为严重的不良反应之一，其发生机制可能与药物对肺部组织的免疫调节作用有关。一旦出现间质性肺病的症状，医生应立即进行全面的检查，包括胸部 X 光、CT 扫描、肺功能测试等，以明确诊断。如果确诊为间质性肺病，应立即停用特泊替尼片，并根据病情给予相应的治疗，如使用糖皮质激素、免疫抑制剂等。

肝毒性：服药前需检查肝功能，服药期间定期复查。重度肝功能损害患者禁止服用。特泊替尼片主要通过肝脏代谢，因此可能对肝脏造成一定的负担。在用药前，医生应评估患者的肝功能状况，包括 ALT、AST、γ-GTP、ALP 和总胆红素等指标。在治疗过程中，应定期复查肝功能，以便及时发现肝功能异常。如果患者出现黄疸、恶心、呕吐、乏力等肝功能异常的症状，应立即停药并进行保肝治疗。

外周水肿：服药期间若发现体重明显增加或呼吸困难等异常情况，及时去医院检查和治疗。外周水肿是特泊替尼片常见的不良反应之一，其发生机制可能与药物对血管通透性的影响有关。如果患者出现外周水肿，医生应评估水肿的程度和原因，并采取相应的治疗措施。对于轻度水肿，可以通过抬高患肢、减少盐分摄入等方法缓解；对于严重水肿，可能需要使用利尿剂或调整药物剂量。

胚胎 - 胎儿毒性：患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。特泊替尼片在动物试验中显示出胚胎 - 胎儿毒性，因此在治疗期间，患者和伴侣应采取有效的避孕措施，以避免意外怀孕。如果患者在服药期间怀孕，应立即告知医生，医生将根据具体情况评估风险并制定相应的处理方案。

肾毒性：服药前需检查肾功能，服药期间定期复查。特泊替尼片可能对肾脏造成一定的损害，表现为血肌酐升高、肾功能不全等。在用药前，医生应评估患者的肾功能状况，包括血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率等指标。在治疗过程中，应定期复查肾功能，以便及时发现肾毒性

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