老挝卢修斯Jaypirca/Pirtobrutinib/吡托布鲁替尼(套细胞淋巴瘤药物）中文说明书、临床试验、用法用量新型 BTK 抑制剂

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老挝卢修斯Jaypirca/Pirtobrutinib/吡托布鲁替尼(套细胞淋巴瘤药物）中文说明书、临床试验、用法用量新型 BTK 抑制剂

一、引言

吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）作为新型 BTK 抑制剂，在套细胞淋巴瘤治疗领域中崭露头角。这款药物由美国礼来（Lilly）制药公司研发，为众多患者带来了新的希望。

套细胞淋巴瘤是一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，严重影响患者的生活质量和健康。传统治疗方法在面对复发或难治性套细胞淋巴瘤时往往效果有限，而吡托布鲁替尼的出现为患者提供了一种新的治疗选择。

吡托布鲁替尼的独特之处在于其作为新型 BTK 抑制剂的特性。与传统的 BTK 抑制剂不同，它采用非共价（可逆）结合机制，通过与 BTK 蛋白产生氢键结合，不与 Cys-481 共价结合。这种创新的结合方式使得吡托布鲁替尼能够克服 BTK 活化导致的耐药性问题，对于耐药、疾病进展或不耐受的患者具有良好的疗效。

本文将深入介绍吡托布鲁替尼的中文说明书、临床试验及用法用量，为患者和医疗专业人士提供全面的了解。通过对这些内容的详细阐述，希望能帮助大家更好地认识这款药物，为套细胞淋巴瘤的治疗提供有益的参考。

二、吡托布鲁替尼概述1. 药品基本信息

吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）作为一种新型的小分子药物，在治疗套细胞淋巴瘤方面展现出了巨大的潜力。

（1）药品特性

吡托布鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的高选择性非共价抑制剂。与传统的 BTK 抑制剂不同，它通过与 BTK 蛋白产生氢键结合，不与 Cys-481 共价结合，这种独特的结合方式使得其能够克服 BTK 活化导致的耐药性问题。

（2）商品名及生产厂家

商品名为 Jaypirca，由美国礼来制药生产。礼来制药作为一家知名的制药企业，在药物研发和生产方面拥有丰富的经验和先进的技术，为吡托布鲁替尼的质量和安全性提供了有力保障。

（3）获批时间及用途

2023 年 1 月在美国获准用于医疗用途，主要用于治疗经过二线或以上全身治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL），包括 BTK 抑制剂。2023 年 11 月在欧盟也获准用于医疗用途。该适应症根据缓解率获得加速批准，其继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。

老挝卢修斯吡托布鲁替尼

三、中文说明书

1. 适用病症

吡托布鲁替尼主要适用于以下两类患者：

适用于治疗至少接受过两种系统疗法（包括 BTK 抑制剂）的复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者。套细胞淋巴瘤作为一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，严重影响患者的生活质量和健康。传统治疗方法在面对此类患者时效果有限，而吡托布鲁替尼为他们带来了新的希望。

也可用于患有慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）的成年患者，这些患者先前接受过至少两种治疗，包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂。

2. 药品规格

吡托布鲁替尼有两种规格：50mg60 片和 100mg60 片。

3. 用法用量

推荐剂量为 200mg，每天口服一次。患者需用水吞服药片，切勿切割、压碎或咀嚼。同时，建议患者每天在同一时间服用，可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。如果漏服一剂超过 12 小时，不需要补服，按计划服用下一剂即可。

对于严重肾功能损坏患者，需调整剂量。具体而言，对于患有严重肾功能损害（eGFR15 - 29ml/min）的患者，如果当前剂量为每天一次 200mg，则将剂量减少至每天一次 100mg，否则将剂量减少 50mg；如果当前剂量为每天一次 50mg，则停止使用本品。轻度至中度肾功能损害（eGFR30 - 89ml/min）的患者不建议调整剂量。

与强效 CYP3A 抑制剂合用时，应避免将强效 CYP3A 抑制剂与吡托布鲁替尼合用。如果不能避免同时使用强 CYP3A 抑制剂，则将本品的剂量减少 50mg。如果当前剂量为每天一次 50mg，则在强 CYP3A 抑制剂使用期间中断吡托布鲁替尼治疗。在停用强 CYP3A 抑制剂 5 个半衰期后，恢复在启动强 CYP3A 抑制剂之前服用的剂量。

与强效 CYP3A 诱导剂合用时，应避免将强或中度 CYP3A 诱导剂与吡托布鲁替尼同时使用。如果与中度 CYP3A 诱导剂合用不可避免，且吡托布鲁替尼的当前剂量为 200mg，每日一次，则增加剂量至 300mg；如果当前剂量为每天一次 50mg 或 100mg，则增加剂量 50mg。

4. 不良反应

最常见的不良反应（≥15%）是疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸困难、肺炎和瘀伤。这些不良反应可能会对患者的日常生活产生一定影响，因此在用药期间，患者应密切关注自身身体状况，如有不适及时向医生反馈。

3 级或 4 级实验室异常（≥10%）是中性粒细胞计数减少、淋巴细胞计数减少和血小板计数减少。在治疗期间，医生会定期监测患者的全血细胞计数，以便及时发现并处理这些异常情况。

5. 禁忌

目前尚不明确吡托布鲁替尼的禁忌情况。

6. 贮存方法

应将吡托布鲁替尼储存在 20°C - 25°C 下；允许偏差为 15°C - 30°C。在储存过程中，患者应确保药品处于适宜的温度环境中，以保证药品的质量和疗效。

7. 适用人群

吡托布鲁替尼适用于成人患者。

8. 药物相互作用

与强 CYP3A 抑制剂、强或中度 CYP3A 诱导剂合用时需注意调整剂量或避免合用。具体来说，本品是一种 CYP3A 底物，与 CYP3A 强抑制剂同时使用会增加本品的全身暴露量，可能会增加不良反应的风险。强 CYP3A 抑制剂包括伊曲康唑（广谱抗真菌药）、酮康唑（广谱抗真菌药）、伏立康唑（广谱抗真菌药）、阿扎那韦（艾滋）、利托那韦（抗病毒）、克拉霉素（抗生素）等。如果不能避免同时使用，可适当减少本药剂量。而 Jaypirca 与强或中度 CYP3A 诱导剂同时使用可减少 Jaypirca 的全身暴露，可能会降低 Jaypirca 的疗效。强 CYP3A 诱导剂包括利福平（抗结核）、利福喷丁（结核、麻风 {抗金黄葡萄球菌}）、苯妥英（抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛 {精神类}）、卡马西平（癫痫、三叉神经痛 {镇痛药}）、巴比妥（抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫）、圣约翰草（治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠）等。如果不能避免同时使用，可适当增加本药剂量。

与敏感 CYP2C8、CYP2C19、CYP3A、P - gp 或 BCRP 底物合用时也需注意。Jaypirca 是一种 P - gp 抑制剂，一种中度 CYP2C8 和 BCRP 抑制剂，一种弱 CYP2C19 和 CYP3A 抑制剂。Jaypirca 与敏感的 P - gp、CYP2C8、BCRP、CYP2C19 或 CYP3A 底物合用会增加其血浆浓度，这可能会增加与这些底物相关的药物不良反应风险。因此，对于这些药物，应遵循批准的产品标签中提供的敏感 CYP2C8、CYP2C19、CYP3A、P - gp 或 BCRP 底物的建议。

9. 注意事项

感染：接受 Jaypirca 治疗的患者出现了致命和严重感染（包括细菌、病毒或真菌感染）以及机会性感染。因此，应考虑对感染风险增加（包括机会性感染）的患者进行预防，包括接种疫苗和抗菌预防。同时，要监测患者感染的体征和症状，及时评估，并进行适当治疗。根据严重程度，可能需要减少剂量、暂时停用或永久停用 Jaypirca。

出血：使用 Jaypirca 后可能会导致致命性的严重出血。在考虑抗血栓药物与本品联合使用时，应权衡风险和好处。同时，要监测病人是否有出血的迹象，根据出血的严重程度，可能需要减少剂量、暂时停用或永久停用 Jaypirca。此外，根据手术类型和出血风险，考虑手术前后暂停 Jaypirca3 - 7 天的益处与风险。

血细胞减少症：接受 Jaypirca 治疗的患者出现了 3 或 4 级血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。治疗期间应定期监测全血细胞计数，根据严重程度，可能需要减少剂量、暂时停用或永久停用 Jaypirca。

心房颤动和心房扑动：Jaypirca 的接受者报告了房颤和房扑。因此，应监测心律失常的体征和症状（如心悸、头晕、晕厥、呼吸困难）并进行适当处理。根据严重程度，可能需要减少剂量、暂时停用或永久停用 Jaypirca。

第二原发恶性肿瘤：在接受 Jaypirca 单药治疗的患者中，报告了癌症的发生，最常见的恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌。建议患者使用防晒霜，并监测患者第二原发性恶性肿瘤的发展。

胚胎 - 胎儿毒性：吡托布鲁替尼可造成胎儿伤害。因此，应告知女性生殖潜力对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。

四、临床试验

1.BRUIN 试验

吡托布鲁替尼的 BRUIN 试验是一项吡托替尼单药治疗的开放标签，多中心，单臂试验。该试验共纳入了 120 名先前接受 BTK 抑制剂治疗的 MCL 受试者。

试验结果显示，总体缓解率为 50%，其中完全缓解率为 13%。估计中位缓解持续时间为 8.3 个月。这表明吡托布鲁替尼在经过 BTK 抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤患者中具有一定的疗效，能够为患者带来缓解的希望。

2. 与共价 BTK 抑制剂耐药后的治疗对比

共价 BTK 抑制剂耐药后，套细胞淋巴瘤患者预后较差，中位生存期通常低于 10 个月。例如，依鲁替尼等共价 BTK 抑制剂在套细胞淋巴瘤的治疗中虽然展现出显著疗效，但容易产生耐药性，导致治疗效果受限。

而吡托布鲁替尼作为非共价 BTK 抑制剂，在先前共价 BTK 抑制剂治疗失败的套细胞淋巴瘤患者中显示出持久的疗效和良好的安全性。研究表明，总反应率为 57.8%，其中完全反应率为 20%，中位反应持续时间为 21.6 个月，中位无进展生存期为 7.4 个月，中位总生存期未达到。与共价 BTK 抑制剂相比，吡托布鲁替尼在耐药后的治疗中具有明显的优势，为患者提供了新的治疗选择。

3. 在 CLL/SLL 中的应用

BRUIN 研究中 CLL/SLL 队列的疗效结果显示，接受过 BTK 抑制剂治疗的患者 ORR 为 73.3%，中位无进展生存期为 19.6 个月。

吡托布鲁替尼作为第一种开发用于 B 细胞恶性肿瘤的非共价 BTK 抑制剂，在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤的治疗中也展现出了良好的疗效。在 BRUIN 研究中，患者经过大量预处理，此前接受过的治疗中位数为三种。大多数患者在先前的 BTK 抑制剂治疗中出现进展，但接受吡托布鲁替尼治疗后，ORR 为 73.3%，且大多数缓解为部分缓解。同时，大多数患者根据计算机断层扫描评估显示目标病变大小减小，无论先前对 BTK 抑制剂和 / 或 BCL2i 治疗产生获得性耐药如何。中位无进展生存期为 19.6 个月，中位随访时间为 19.4 个月。在接受了目前所有五类 CLL/SLL 导向治疗且高度难治的患者亚组中，中位无进展生存期为 13.8 个月。

此外，与历史上的 BTK 抑制剂相比，吡托布鲁替尼在任何级别与治疗相关的不良事件方面表现出可耐受的安全性特征，包括心房颤动发生率（1.3%）、出血（23.7%）、出血（6.9%）、高血压（3.8%）、感染（12.3%）和中性粒细胞减少（19.6%）。未观察到心源性猝死。总共有 16 名纳入研究的患者死于疾病进展以外的原因，包括 2019 冠状病毒病（COVID - 19）相关死亡（n = 8）、肺炎（n = 2）、感染性休克（n = 2）和其他原因（n = 4）。

综上所述，吡托布鲁替尼在 CLL/SLL 的治疗中具有显著的疗效和良好的安全性，为复发 / 难治性 CLL/SLL 患者带来了新的希望。

五、用法用量1. 常用成人剂量

吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）的常用成人剂量为 200mg，口服，每日一次。患者需用水吞服药片，切勿切割、压碎或咀嚼。同时，建议患者每天在同一时间服用，可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。如果漏服一剂超过 12 小时，不需要补服，按计划服用下一剂即可。

2. 特殊情况剂量调整

严重肾功能损害患者、与强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂合用时的剂量调整方法至关重要。对于严重肾功能损害患者，具体而言，患有严重肾功能损害（eGFR15 - 29ml/min）的患者，如果当前剂量为每天一次 200mg，则将剂量减少至每天一次 100mg，否则将剂量减少 50mg；如果当前剂量为每天一次 50mg，则停止使用本品。而轻度至中度肾功能损害（eGFR30 - 89ml/min）的患者不建议调整剂量。

当与强效 CYP3A 抑制剂合用时，应避免将强效 CYP3A 抑制剂与吡托布鲁替尼合用。如果不能避免同时使用强 CYP3A 抑制剂，则将本品的剂量减少 50mg。如果当前剂量为每天一次 50mg，则在强 CYP3A 抑制剂使用期间中断吡托布鲁替尼治疗。在停用强 CYP3A 抑制剂 5 个半衰期后，恢复在启动强 CYP3A 抑制剂之前服用的剂量。强 CYP3A 抑制剂包括伊曲康唑（广谱抗真菌药）、酮康唑（广谱抗真菌药）、伏立康唑（广谱抗真菌药）、阿扎那韦（艾滋）、利托那韦（抗病毒）、克拉霉素（抗生素）等。

与强效 CYP3A 诱导剂合用时，应避免将强或中度 CYP3A 诱导剂与吡托布鲁替尼同时使用。如果与中度 CYP3A 诱导剂合用不可避免，且吡托布鲁替尼的当前剂量为 200mg，每日一次，则增加剂量至 300mg；如果当前剂量为每天一次 50mg 或 100mg，则增加剂量 50mg。强 CYP3A 诱导剂包括利福平（抗结核）、利福喷丁（结核、麻风 {抗金黄葡萄球菌}）、苯妥英（抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛 {精神类}）、卡马西平（癫痫、三叉神经痛 {镇痛药}）、巴比妥（抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫）、圣约翰草（治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠）等。

六、结论

吡托布鲁替尼作为新型 BTK 抑制剂，为复发或难治性套细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤患者带来了新的希望。其独特的非共价结合机制、良好的疗效和安全性，使其在临床治疗中具有重要的应用价值。但仍需进一步的研究和临床实践来验证其长期疗效和安全性。

吡托布鲁替尼在套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤的治疗中展现出了显著的优势。其非共价结合机制能够克服传统 BTK 抑制剂因 BTK 活化导致的耐药性问题，为耐药、疾病进展或不耐受的患者提供了有效的治疗选择。

在临床试验方面，BRUIN 试验显示出吡托布鲁替尼在经过 BTK 抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤患者中具有一定的疗效，总体缓解率为 50%，其中完全缓解率为 13%，估计中位缓解持续时间为 8.3 个月。与共价 BTK 抑制剂耐药后的治疗对比中，吡托布鲁替尼表现出持久的疗效和良好的安全性，总反应率为 57.8%，其中完全反应率为 20%，中位反应持续时间为 21.6 个月，中位无进展生存期为 7.4 个月，中位总生存期未达到。在慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤中的应用也显示出良好的疗效，接受过 BTK 抑制剂治疗的患者 ORR 为 73.3%，中位无进展生存期为 19.6 个月。

在用法用量方面，吡托布鲁替尼的常用成人剂量为 200mg，口服，每日一次。对于特殊情况，如严重肾功能损害患者、与强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂合用时，需要进行剂量调整。

然而，吡托布鲁替尼的应用也存在一些不良反应，最常见的不良反应（≥15%）是疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸困难、肺炎和瘀伤。3 级或 4 级实验室异常（≥10%）是中性粒细胞计数减少、淋巴细胞计数减少和血小板计数减少。此外，还需要注意感染、出血、血细胞减少症、心房颤动和心房扑动、第二原发恶性肿瘤、胚胎 - 胎儿毒性等问题。

综上所述，吡托布鲁替尼作为新型 BTK 抑制剂，为套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤患者带来了新的希望

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