普纳替尼（帕纳替尼、泊那替尼）治疗加速/急变期CML和Ph阳性白血病表现出显著的活性！国内上市价格，纳入医保了吗？

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普纳替尼（帕纳替尼、泊那替尼）治疗加速/急变期CML和Ph阳性白血病表现出显著的活性！国内上市价格，纳入医保了吗？

新诊断的慢性粒细胞白血病 (CML) 患者经常接受伊马替尼治疗。尽管初始反应率很高，但高达 40% 的患者因疾病耐药性（通常是 BCR-ABL 激酶域突变或不可接受的副作用）而无法接受伊马替尼治疗。停用伊马替尼的患者可能会对第二代酪氨酸激酶抑制剂产生反应。但是，37% 至 52% 的患者没有反应， 23% 至 26% 的患者有初始主要细胞遗传学反应，但在 2 年后消失。这些患者的预后非常差。除了少数适合异基因干细胞移植的患者外，患者很可能死于白血病。

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普纳替尼是一种强效口服酪氨酸激酶抑制剂，可有效对抗未突变和突变的 BCR-ABL，包括 315 位苏氨酸至异亮氨酸突变 (T315I)，该突变存在于多达 20% 的酪氨酸激酶抑制剂耐药性疾病患者中，并对所有其他已获批准的 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性。

 在临床前实验中，40 nM 普纳替尼（每日剂量≥30 mg 的患者可达到的浓度18）可抑制任何单一突变的出现。

在一项 I 期研究中，普纳替尼在对酪氨酸激酶抑制剂既往治疗产生耐药性或不可接受的副作用的费城染色体 (Ph) 阳性疾病患者中表现出显著的抗白血病活性。

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普纳替尼国内上市：

2024年9月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，日本大冢制药（Otsuka）的泊那替尼片（ponatinib）的上市申请已获得批准上市。

医保报销：截止目前，暂未纳入医保目录

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本文描述了 2 期 PACE（普纳替尼 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病 [ALL] 和 CML 评估）临床试验的初步结果，该试验针对患有慢性期 CML、加速期 CML、急变期 CML 或 Ph 阳性 ALL 且对达沙替尼或尼洛替尼有耐药性或出现不可接受的副作用或存在 T315I 突变的患者。

方法

这是一项开放标签、跨国试验，涉及 66 家研究中心。患者接受每日一次口服 45 毫克普纳替尼的初始剂量。患者被分为 6 组：对达沙替尼或尼洛替尼耐药或副作用不可接受的慢性期 CML 患者、伴有 T315I 突变的慢性期 CML 患者、对达沙替尼或尼洛替尼耐药或副作用不可接受的加速期 CML 患者、伴有 T315I 突变的加速期 CML 患者、对达沙替尼或尼洛替尼耐药或副作用不可接受的急变期 CML 或 Ph 阳性 ALL 患者、伴有 T315I 突变的急变期 CML 或 Ph 阳性 ALL 患者。

分配到 T315I 队列需要在基线时由中央实验室 (MolecularMD) 确认 T315I。治疗持续到出现疾病进展的证据、发生被认为需要停止治疗的不良事件、患者撤回同意或研究人员决定终止治疗为止。

主要终点是前 12 个月内任何时间的主要细胞遗传学应答（对于慢性期 CML 患者）和前 6 个月内任何时间的主要血液学应答（对于加速期 CML、急变期 CML 或 Ph 阳性 ALL 患者）。

结果

从 2010 年 9 月至 2011 年 10 月，招募了 449 名患者：203 名患有慢性期 CML 并且对达沙替尼或尼洛替尼有耐药性或不可接受的副作用，64 名患有慢性期 CML 和 T315I 突变，65 名患有加速期 CML 并且对达沙替尼或尼洛替尼有耐药性或不可接受的副作用，18 名患有加速期 CML 和 T315I 突变，48 名患有急变期 CML 或 Ph 阳性 ALL 并且对达沙替尼或尼洛替尼有耐药性或不可接受的副作用，46 名患有急变期 CML 或 Ph 阳性 ALL 和 T315I 突变。有 T315I 突变病史的 5 名患者（3 名患有慢性期 CML，2 名患有加速期 CML）入组并接受治疗，但未分配到队列中，因为在基线时未确认 T315I 突变且患者未接受尼洛替尼或达沙替尼治疗；这些患者被排除在疗效人群之外。

1、慢性粒细胞白血病

在慢性期 CML 患者中，56%（95% 置信区间 [CI]，50 至 62）的患者在 12 个月时达到主要细胞遗传学缓解，这是主要终点（对达沙替尼或尼洛替尼耐药或副作用不可接受的患者为 51%，而携带 T315I 突变的患者为 70%）。

慢性期 CML 患者中，共有 46% 的患者达到完全细胞遗传学缓解（对达沙替尼或尼洛替尼耐药或副作用不可接受的患者为 40%，而携带 T315I 突变的患者为 66%），34% 的患者达到主要分子学缓解（对达沙替尼或尼洛替尼耐药或副作用不可接受的患者为 27%，而携带 T315I 突变的患者为 56%）。

在 15% 的慢性期 CML 患者中观察到了更深的分子反应（即 BCR-ABL 与 ABL 的转录本比率为 0.0032% 或更低 [该比率以国际标准百分比表示]，称为分子反应 4.5）（对达沙替尼或尼洛替尼耐药或副作用不可接受的患者为 12%，而具有 T315I 突变的患者为 23%）（图 1A）。

在产生缓解的患者中，至出现主要细胞遗传学缓解的中位时间为 2.8 个月（范围为 1.6 至 11.3），持续时间为 1 天至 19.4 个月或更长时间（未达到中位数）。在产生主要细胞遗传学缓解的患者中，估计持续缓解至少 12 个月的率为 91%（95% CI，85 至 95）（图 1A）。12 个月时无进展生存率和总生存率（图 1A）估计分别为 80% 和 94%。三名慢性期 CML 患者进展为加速期 CML 或急变期 CML；另外两名有加速期 CML 病史的患者发展为加速期 CML。

尽管与对达沙替尼或尼洛替尼耐药或副作用不可接受的队列相比，T315I 队列的缓解率较高，但事后多变量分析表明，T315I 并不是主要细胞遗传学缓解的显著预测因素。其他特征，尤其是 T315I 突变患者的较高剂量强度和较低年龄，可以解释较高的缓解率。无论突变状态如何，慢性期 CML 患者的缓解率均较高，并且基线时存在于一名以上患者身上的 15 种突变均有缓解。

在分析时，六名患者的主要细胞遗传学缓解未持续并停止治疗；其中四名患者的治疗结束时的样本可用。这些患者的 BCR-ABL 突变状态未发生变化。未观察到导致对普纳替尼耐药的单个 BCR-ABL 突变。

2、加速期慢性粒细胞白血病

在加速期 CML 患者中，55%（95% CI，44 至 66）的患者在 6 个月时出现主要血液学缓解（主要终点）。39% 的患者出现主要细胞遗传学缓解，24% 的患者出现完全细胞遗传学缓解，16% 的患者出现主要分子学缓解（图 1B ）。

出现主要血液学反应的中位时间为 3 周（范围，2 至 25 周），持续时间范围为 1 个月至 21 个月或更长时间（中位数，12 个月）；估计持续反应至少 12 个月的比率为 48%（图 1B）。出现主要细胞遗传学反应的中位时间为 3.7 个月（范围，0.8 至 9.7 个月），估计持续反应至少 12 个月的比率为 73%。估计 12 个月无进展生存率为 55%（中位数，18 个月），估计 12 个月总生存率（图 1B）为 84%。

与慢性期 CML 患者一样，之前接受酪氨酸激酶抑制剂治疗较少的加速期 CML 患者的缓解率往往较高。在有 BCR-ABL 突变（包括有 T315I 突变的患者）和没有 BCR-ABL 突变的患者中观察到了较高的缓解率，并且没有观察到导致对普纳替尼耐药的单一突变。

3、急变期 CML 和 Ph 阳性 ALL

在急变期 CML 患者中，31%（95% CI，20 至 44）的患者在 6 个月时出现主要血液学反应（主要终点），23% 的患者出现主要细胞遗传学反应，18% 的患者出现完全细胞遗传学反应（图 1C）。在 Ph 阳性 ALL 患者中，41%（95% CI，24 至 59）的患者出现主要血液学反应，47% 的患者出现主要细胞遗传学反应，38% 的患者出现完全细胞遗传学反应（图 1D）。

在对治疗有缓解的急变期 CML 患者中，至出现主要血液学缓解的中位时间为 4.1 周（范围，1.7 至 16.1 周），持续时间为 1 至 20 个月或更长时间（中位数，5 个月），持续缓解至少 12 个月的估计率为 42%（图 1C）。

在 Ph 阳性 ALL 患者中，至出现主要血液学缓解的中位时间为 2.9 周（范围，1.6 至 24 周），持续时间为 2 至 14 个月或更长时间（中位数，3 个月），持续缓解至少 12 个月的估计率为 8%（图 1D）。

在对治疗有缓解的急变期 CML 患者中，至出现主要细胞遗传学缓解的中位时间为 1.9 个月（范围，0.9 至 5.5 个月），持续缓解至少 12 个月的估计率为 66%。Ph 阳性 ALL 患者出现主要细胞遗传学缓解的中位时间为 1 个月（范围，0.9 至 3.7 个月），中位持续时间为 3.7 个月，持续缓解至少 12 个月的估计率为 32%。

在急变期 CML 患者中，12 个月无进展生存率估计为 19%（中位数，4 个月），在 Ph 阳性 ALL 患者中，无进展生存率估计为 7%（中位数，3 个月）。在急变期 CML 患者中，12 个月总生存率估计为 29%（中位数，7 个月），在 Ph 阳性 ALL 患者中，12 个月总生存率估计为 40%（中位数，8 个月）（图 1C 和 1D）。

没有单一突变与对普纳替尼的耐药性相关。然而，在主要血液学反应未持续的患者中，有时会观察到获得复合突变（同一 BCR-ABL 等位基因中 ≥2 个突变）；所有这些患者在进入研究时都患有其中一种突变。

安全性

普纳替尼治疗的中位持续时间为 12.8 个月（范围：1 天至 >24.8 个月）。中位相对剂量强度（给药剂量与计划剂量的比例）为 0.84。55% 的患者减少了剂量（中位剂量减少时间为 2.3 个月；范围：1 天至 19 个月），67% 的患者至少中断过一次剂量。

研究中心研究者认为至少可能与治疗相关的最常见的非血液学不良事件是皮疹（34% 的患者）、皮肤干燥（32%）和腹痛（22%）。这些事件的严重程度主要为 1 级或 2 级。最常见的血液学不良事件是血小板减少症（37% 的患者）、中性粒细胞减少症（19%）和贫血（13%）。

至少有 1% 的患者发生的非血液学严重不良事件包括胰腺炎（5%）、腹痛（2%）、脂肪酶水平升高（2%）、腹泻（1%）、发热（1%）和心肌梗死（1%）。至少有 1% 的患者发生的血液学严重不良事件包括血小板减少症（2%）、贫血（1%）、中性粒细胞减少症（1%）、发热性中性粒细胞减少症（1%）和全血细胞减少症（1%）。

研究期间有 18 名患者死亡。4 名患者（1 名患有加速期 CML，1 名患有急变期 CML，2 名患有 Ph 阳性 ALL））最常见的死亡原因是脓毒症或感染性休克。5 例死亡与普纳替尼有关。

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