一篇文章介绍急性髓系白血病（AML）靶向药都有哪些，医保可以报销吗？临床效果如何？仿制药哪里能买到？

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白血病可分为急性和慢性两大类。根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。慢性白血病则分为慢性髓系白血病（常称为慢性粒细胞白血病，CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及少见类型白血病。

自2017年以来，急性髓系白血病（AML）的治疗领域见证了突破性的进展。在美国，食品与药物管理局（FDA）不断 green light 新的治疗AML药物，这些新药在临床试验中展现出令人振奋的效果，显著提升了AML患者的治疗前景。尽管新药的出现显著提升了患者的缓解率与生活品质，但它们在满足临床治疗需求方面仍有不足，尤其是在延长患者总生存期方面取得的成果有限。大部分患者依旧面临复发的风险。其中，预后特别严峻的是那些无法承受高强度化疗的老年患者以及各年龄段中对治疗反应不佳的复发或难治性患者。

FDA批准急性髓系白血病治疗药物

目前针对急性髓系白血病AML的靶向治疗药物主要分为以下四类：靶向基因或信号通路改变、靶向细胞凋亡相关通路、靶向细胞表面抗原以及靶向免疫相关靶点。

第一类：靶向基因或信号通路改变的药物

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FLT3抑制剂

在血液系统的研究领域，FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）作为一种关键的Ⅲ型酪氨酸激酶受体，扮演着促进原始造血干细胞及其祖细胞正常增殖与造血的核心角色。FLT3的基因突变主要可分为两种类型，即内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）突变，这两种突变均与患者的预后不良密切相关。目前，科研工作者的研究焦点主要集中在突变频率更高的FLT3-ITD类型上，以期开发出更有效的抑制剂，以改善治疗效果。

米哚妥林

作为AML治疗领域的一项重要突破，首个针对性的靶向疗法已通过审批。在针对携带FLT3基因突变的新发AML患者所开展的一项关键性3期临床试验（注册编号NCT00651261）中，研究数据显著表明，米哚妥林治疗组相较于对照组（安慰剂组）在总生存期（OS）方面有显著优势，数据显示生存期从25.6个月延长至74.7个月，风险比（HR）为0.78，P值达到0.009的水平，具有统计学意义。同时，无事件生存期（EFS）也有所提升，从3.0个月增加至8.2个月，HR=0.78，P值为0.002，进一步证实了该药物的有效性。尽管如此，该药物尚未在中国获得批准上市。

米哚妥林

吉瑞替尼(Gilteritinib)

在该试验中，与传统的挽救化疗相比，采用吉瑞替尼进行治疗的患者展现出显著的优势：其中位总生存期（OS）延长至9.3个月，而对照组仅为5.6个月（风险比HR=0.64，P值小于0.001）。此外，中位无事件生存期（EFS）也有所改善，吉瑞替尼治疗组为2.8个月，而对照组仅为0.7个月（HR=0.79）。该药物已成功上市，但目前尚未被纳入医保覆盖范围。

吉瑞替尼(Gilteritinib)

奎扎替尼(Quizartinib)

是日本第一三共制药公司开发的第二代FLT3抑制剂，在2022年欧洲血液学年会(EHA2022)上，第一三共制药公司公布了奎扎替尼在新诊断的FLT3-ITD+ AML患者中的一线全球多中心临床3期研究结果(NCT02668653)。结果显示，在新诊断的FLT3-ITD+ AML患者中，与单独化疗组相比，在标准诱导以及首次完全缓解后巩固方案中加入奎扎替尼可明显延长患者的中位OS(31.9个月vs. 15.1个月，HR=0.776, P=0.0324)，中国未获批上市

奎扎替尼(Quizartinib)

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IDH1/2抑制剂

异柠檬酸脱氢酶1/2(isocitrate dehydrogenase,IDH1/2)

是成人AML中两个常见的突变基因。在AML中的突变发生率分别为6%~10%以及12%

恩西地平(Enasidenib)

是第一个获FDA批准的IDH2抑制剂，由美国Agios和Celgene公司联合开发，用于伴有IDH2突变的复发或难治成人AML的治疗。在一项伴随IDH2突变的复发或难治AML患者中开展的1/2期临床研究(NCT01915498)结果显示，连续每日服用伊那尼布耐受性良好，患者的总体缓解率为40.3%，中位缓解持续时间为5.8个月，患者的中位OS为9.3个月，其中获得完全缓解患者的中位OS为19.7个月，中国未获批上市！

恩西地平(Enasidenib)

艾伏尼布(Ivosidenib)

在AML（急性髓细胞性白血病）治疗领域，一款名为艾伏尼布的抑制剂取得了重要突破，成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的IDH1抑制剂。该药物由Agios制药与Celgene公司共同研发，专用于治疗带有IDH1基因突变的复发或难治性成人AML。

在针对IDH1突变AML患者进行的一项1期临床试验（注册编号NCT02074839）中，研究人员发现，艾伏尼布在每日500毫克的剂量下，以单次口服的方式给药，治疗相关的不良反应发生率在3级及以上级别中相对较低。此外，该药物的总体反应率达到了41.6%。在中国，艾伏尼布已成功获得批准上市，然而，目前尚未被纳入国家医保范围。

艾伏尼布(Ivosidenib)

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Smoothened抑制剂

格拉吉布(Glasdegib)

是唯一获批用于AML治疗的SMO抑制剂。格拉吉布与LDAC联用的中位OS显著延长(8.8个月vs. 4.9个月，HR=0.51,P=0.0004)，中国未获批上市

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Menin/MLL1

SNDX-5613是AbbVie公司开发的menin/MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂。在所有人群中，ORR为55%，复合完全缓解的患者中微小病灶残留阴性率为92%，且获得完全缓解的患者中有50%的反应持续时间超过6个月

Menin/MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂的在研产品信息

第二类：靶向细胞凋亡相关通路的药物

细胞凋亡抵抗现象是血液系统恶性肿瘤发生发展的重要标志，阻止细胞凋亡会导致癌细胞无法控制地增殖。BCL2家族蛋白在线粒体介导的内源性细胞凋亡途径中发挥重要作用。

靶向细胞凋亡相关通路的药物

第三类：靶向细胞表面抗原的药物

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CD33靶向药物

目前靶向CD33的药物开发赛道非常拥挤，公开渠道可查到的在研产品超过50项。这些疗法主要分为以下五类：以吉妥珠单抗奥唑米星为代表的抗体偶联药物、以Actimab-A为代表的单抗类药物、以GEM333为代表的CD3/CD33双抗类药物、以CART-33为代表的CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法。除了已经获批的吉妥珠单抗奥唑米星，其他药物目前进展最快的是Actimab-A

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CD123靶向药物

CD123又称IL3RA，在60%~80%的AML细胞表面表达。此外，CD123还在AML干细胞表面表达。

Flotetuzumab(伏妥珠单抗)

是MacroGenics公司开发的一种CD123/CD3双抗(最高开发阶段：临床2期)。在50例复发难治的AML中，总有效率为24%。在30例初始诱导失败或早期复发患者中，CRc(CR/CRh/CRi)为30.0%，中位OS为10.2个月(NCT02152956)

IMGN632

是ImmunoGen公司开发的一款靶向CD123的抗体偶联药物(最高开发阶段：临床2期)。一项1/2期临床研究(NCT04086264)正在探索IMGN632与阿扎胞苷和维奈克拉联用治疗复发和前线的CD123阳性AML的疗效和安全性，结果显示该联用方案具有可控的安全性，且ORR达到55%

第四类：靶向免疫相关靶点的药物

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01 CD47靶向药物

Magrolimab（莫洛利单抗）

是一种针对CD47的巨噬细胞免疫检查点抑制剂，通过巨噬细胞吞噬作用消除肿瘤细胞。2021年ASH会议上报道的一项研究数据证实magrolimab+venetoclax（VEN）+AZA三药联合方案的安全性，老年unfit及高危新诊断的AML患者CR/CRi率为94%，CR率为81%，8周死亡率为0%，且骨髓抑制作用较弱

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CD70靶向药物

Cusatuzumab（古妥珠单抗）

是一种具有增强抗体依赖性细胞毒性活性的人αCD70单克隆抗体，通过阻断CD70/CD27信号传导并靶向表达CD70的白血病干细胞（LSC）发挥作用。2021年ASH会议上的Ⅰb期试验数据显示，44例新诊断的AML患者（中位年龄75岁）接受cusatuzumab联合venetoclax和AZA治疗的ORR为77.3%，CR率为45.5%，缓解患者47%达到MRD阴性，总体耐受性良好

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Tim-3靶向药物

T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin protein 3,Tim-3)是一种免疫检查点，在AML中靶向Tim-3可以起到“一石二鸟”的作用。

Sabatolimab（沙巴托利单抗）

是诺华公司研发的一种Tim-3高亲和力的人源化IgG4单克隆抗体，在一项AML和HR-MDS中进行的1b期临床研究(NCT03066648)中，sabatolimab与低甲基化药物联用在34名可评估的新诊断AML患者中的ORR为41.2%，在35名可评估的HR-MDS患者中的ORR为62.9%。

其他在研靶点

除了上述靶点，AML中在研的靶点还有DHODH、BCR-ABL、CXCR4、PDGFR、HDAC、c-Kit、AXL、MEK1、JAK2、SYK、CD38、MDM2等。针对这些靶点的新药开发大多处于较早期阶段，且没有明确的临床研究数据。

除上述提到的近几年出现的新药，尚有对传统方案剂量的探究、各种药物组合、同类别药物比较等各类研究，老药新用也是目前的创新思路。

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