特泊替尼联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗 EGFR 突变 MET 改变的非小细胞肺癌患者：一项病例系列研究，附孟加拉抗癌药代购方式。

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特泊替尼联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗 EGFR 突变 MET 改变的非小细胞肺癌患者：一项病例系列研究，附孟加拉抗癌药代购方式。

目前尚无获批的靶向疗法用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变型且出现MET介导的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药的患者，本病例系列描述了在真实世界中，选择性MET-TKI特泊替尼联合EGFR-TKI治疗 EGFR 突变、MET 改变且对EGFR-TKI耐药的NSCLC患者的结果。在纳入的25名患者中，tepotinib（特泊替尼）与多种EGFR-TKI联合使用（奥希替尼，n=18；吉非替尼，n=5；达克替尼，n=1；阿法替尼，n=1），分别作为二线(n=8)、三线(n=9)或四线及以上(n=8)治疗。根据医生评估，特泊替尼联合EGFR-TKI在23/25名患者中显示出临床获益，其中15/25名患者达到部分缓解。特泊替尼联合EGFR-TKI显示出良好的耐受性，与既往观察结果一致，水肿（14/25名患者）是报告的最常见的特泊替尼相关不良事件。本病例系列研究包括接受过多线治疗的患者，表明对于EGFR-TKI治疗后进展的 EGFR 突变、MET 改变的NSCLC患者，特泊替尼联合EGFR-TKI是一种潜在的免于化疗的口服靶向治疗选择。

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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌(NSCLC)的基石。尽管这些药物非常有效，但最终不可避免地会出现治疗耐药。获得性EGFR-TKI耐药通常由 MET 改变介导，其中 MET 扩增(MET amp)是旁路通路激活的最常见原因。目前，对于以 MET ex14跳跃为主要驱动因素的患者，几种选择性MET-TKI，如特泊替尼等已被批准作为单药治疗。对于 EGFR 突变、MET 改变且对EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，通过联合使用MET-TKI和EGFR-TKI已在临床获得良好获益。然而，关于这些组合的真实世界证据有限。本文呈现了一个系列病例，这些患者在常规实践中通过同情用药申请或早期准入接受了特泊替尼联合EGFR-TKI治疗，以补充临床试验报告的数据。

 

病例系列

本病例系列包括 EGFR 突变、MET 改变且对EGFR-TKI耐药的NSCLC患者。患者通过主动申请的同情用药获得特泊替尼，或对于2名患者，在INSIGHT研究1515 中接受特泊替尼加吉非替尼后通过早期准入获得。然而，对于这2名患者，此处仅报告他们通过早期准入（即在INSIGHT研究之后）接受特泊替尼治疗期间记录的数据。并非所有患者都有基因数据，治疗决策有时仅基于免疫组化。

所有患者均接受特泊替尼（500mg口服，每日一次）联合一种EGFR-TKI，并在2022年10月之前接受了首剂给药。该病例系列包括25名患者。开始联合治疗时的年龄范围为41至86岁，18名患者为女性，14名患者为亚裔，7名有吸烟史，所有患者均为腺癌（表1，补充表S1）。与特泊替尼联合使用的EGFR-TKI为奥希替尼（18名患者，其中16名曾接受过奥希替尼治疗）、吉非替尼（5名患者）、达克替尼（1名患者）和阿法替尼（1名患者）（图1）。8名患者将特泊替尼联合EGFR-TKI作为二线治疗，9名作为三线治疗，8名作为四线及以上治疗。

18名患者在EGFR-TKI治疗后出现METamp，5名有MET过表达，2名有METex14跳跃。14名患者通过组织活检检测到METamp，4名通过液体活检检测到。在10名通过FISH检测到METamp的患者中，基因拷贝数(GCN)范围为5.5至33.4，MET:CEP7 比值范围为0.7至15.1（图1）。

患者中位治疗持续时间为8.8个月（范围1.3-30.1）。8名患者治疗仍在进行中，其中7名治疗持续时间≥20个月。根据医生评估，23名患者获得了临床获益（图1），其中15名达到部分缓解(PR)，7名疾病稳定(SD)。1名疾病进展(PD)的患者被认为有临床获益，依据是临床印象表明治疗减缓了疾病进展、临床状况稳定以及无呼吸困难和咳嗽。在18名METamp患者中报告了16/18名有临床获益（11名PR），在5/5名MET过表达患者中报告了5/5名有临床获益（2名PR），在2/2名METex14跳跃患者中报告了2/2名有临床获益（均为PR）。图2提供了2名从特泊替尼联合EGFR-TKI中获得临床获益患者的详细信息。

讨论

在临床实践中，对于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变、MET改变的NSCLC患者，包括接受过多线既往治疗的患者，特泊替尼联合EGFR-TKI显示出良好的临床活性。无论MET改变类型如何，均观察到临床获益，并且许多患者在撰写本文时正经历长期获益并继续接受治疗。与最近的Ⅱ期试验相比，本病例系列中的患者接受过更多线治疗，具有更多样化的MET改变，吸烟率相似或更低。据我们所知，该数据集首次提供了特泊替尼联合EGFR-TKI在此背景下的真实世界证据。先前在EGFR突变、METampNSCLC中对EGFR-TKI耐药的病例系列主要集中于EGFR-TKI联合非选择性MET-TKI克唑替尼。结合INSIGHT和INSIGHT2的研究结果，本研究数据表明，对于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变、MET改变的NSCLC患者，特泊替尼联合EGFR-TKI是一种潜在的免于化疗的口服靶向治疗选择。

在MET过表达的非鳞状NSCLC中，Amivantamab（一种双特异性抗EGFR/抗MET抗体），在I期研究中与lazertinib联合，在未经MET选择的患者中显示出活性。 在针对未经MET选择患者的Ⅲ期MARIPOSA-2试验中，amivantamab联合lazertinib联合化疗显著延长了PFS，优于单独化疗（中位PFS，8.3个月vs4.2个月；风险比，0.44；95%CI，0.35,0.56），amivantamab联合化疗（不含lazertinib）也同样如此（中位PFS，6.3个月vs4.2个月；风险比，0.48；95%CI，0.36,0.64）。在与EGFR-TKI联合使用时，特泊替尼显示出良好的耐受性，这与之前的观察结果一致。

最常见特泊替尼相关AE是外周性水肿，这是MET抑制剂类效应，可通过支持性措施管理（例如，抬高腿部、穿弹力袜或淋巴引流。）在INSIGHT（特泊替尼联合吉非替尼）和INSIGHT2（特泊替尼联合奥希替尼）中，分别有89.7%和82.2%的患者发生了任何级别的与特泊替尼和/或EGFR-TKI相关的AE，≥3级AE发生率分别为36.2%和27.1%，所有级别外周性水肿发生率分别为20.7%和34.9%。其安全性特征优于含化疗方案（后者与≥3级血液学毒性相关）和amivantamab（后者与显著的皮肤AE相关）。

本病例系列存在其真实世界背景固有的局限性，包括纳入病例的潜在偏倚（例如，患者反应良好的医生可能更倾向于参与），与临床试验相比可能低估了安全性数据，以及缺乏标准化的疗效评估标准。此外，由于这是一个非标准化数据集，不适合合并数据点，因此应谨慎解释患者特征与治疗反应之间的相关性。

结论

本报告强调了临床实践中晚期EGFR突变、MET改变的NSCLC患者未被满足的医疗需求，并支持了特泊替尼联合EGFR-TKI在此背景下的临床获益，补充了临床试验证据。 鉴于癌基因驱动的晚期NSCLC治疗耐药机制的异质性以及由此带来的临床试验入组挑战，同情用药项目对于使患者能够获得新型疗法并产生治疗有效性的证据可能越来越重要。

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