病例报告丨治愈可期，布格替尼治疗为初始不可切除ALK阳性晚期NSCLC患者创造手术转化机会

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病例报告丨治愈可期，布格替尼治疗为初始不可切除ALK阳性晚期NSCLC患者创造手术转化机会

局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者确诊时多已失去根治性手术机会，预后相对较差。在驱动基因阳性的患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合阳性约占3-7%，这部分患者对ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）治疗通常敏感且可获得显著生存获益。精准靶向治疗的发展为驱动基因阳性的晚期患者提供了新的治疗选择。新一代强效ALK-TKI布格替尼，凭借其强效缩瘤的能力，为初始不可切除患者带来了转化切除机会，为实现潜在治愈提供了更多可能。本文报告两例初始评估为不可切除的ALK阳性晚期NSCLC患者，在接受布格替尼治疗后肿瘤显著缩小，成功转化为可手术状态并接受根治性切除，实现从“控制疾病”到“追求治愈”的关键跨越，也为长期生存提供了证据参考。

病例1：上海交通大学附属胸科医院62岁男性患者

2024年9月，该患者因“咳嗽”就诊，于外院完成系列检查并经我院病理会诊，最终诊断为肺恶性肿瘤（cT3N2bM0 IIIB期）、原发性、右肺上叶、中央型、ALK+、PD-L1 70%、PS评分为1分。相关检查结果如下：

2024-9-27外院行气管镜下肺活检，2024-10-14我院会诊病理检查报告：检查结果（右肺上叶支气管活检）低分化癌，结合原单位免疫组化CK+、CK7+、TTF1+、NapsinA+、P40-、CK5/6-、CEA+、CD56-，符合低分化肺腺癌。基因检测：EML4-ALK 1.7%，PD-L1 70%。

2024-9-28外院头部MRI：双侧额叶皮层下、侧脑室前角旁多发点状、小斑片状异常信号，考虑白质脱髓鞘改变。

2024-10-21 PET-CT：1.右肺上叶软组织团块影，伴周边条片及斑片影，FDG代谢增高，考虑为恶性病变伴阻塞性改变。2.右肺门及纵隔（2R、4R组）多发淋巴结肿大，FDG代谢增高，考虑淋巴结转移可能。3.两肺散在小结节，部分磨玻璃，较大者位于右肺下叶，未见FDG代谢增高，警惕低代谢恶性病变可能，建议HRCT密切随诊。 

根据《Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识(2019版)》，不可切除和可切除的Ⅲ期NSCLC患者，如存在基因突变，均推荐进行靶向治疗[1]。结合基因检测结果，患者于2024年10月23日启动“AC方案化疗（培美曲塞0.8g+卡铂400mg）联合口服布格替尼”。治疗2个疗程后，肺部肿块以及纵隔淋巴结明显缩小，疗效评估达到部分缓解（PR），如图1所示。

随后经外科MDT会诊，患者于2025年1月6日全身麻醉行肺叶切除术+淋巴结清扫术，右肺上叶切除标本病理示：肿瘤床活性肿瘤占比10%，达主要病理缓解（MPR）；淋巴结9组未见肿瘤转移。基因检测：EML4-ALK基因重排（E14:A20），丰度：1.67%。术后诊断：肺恶性肿瘤（c-T3N2bM0 IIIB期）、原发性、右上叶、中央型、ALK（+）、PD-L1 70%、右上叶叶切r(0)、yp-T1aN0M0 IA1期，PS评分为0。

病例2：四川大学华西医院51岁女性患者

2024年4月，该患者于外院行胸部CT、纤维支气管镜及病理诊断为肺腺癌。经我院病理会诊，诊断为：右肺中下叶腺癌伴肺门、纵隔、颈根部淋巴结转移，伴肺内、胸膜转移（cT4N3M1a Ⅳ期）。相关检查结果如下：

外院胸部CT：右中下叶肺门增大，并见不规则肿块样影，较大截面约2.7*2.2cm；

外院纤维支气管镜：右肺中叶开口闭塞，右肺下叶管腔狭窄、黏膜肿胀肥厚，呈纵行改变，予以活检；

外院病理：腺癌。

我院病理：腺癌（ALK+）。免疫组化染色：肿瘤细胞CK(Pan)（+）、CK7（部分+）、TTF-1(8G7G3/1)（-）、Napsin A（+）、ALK Ventana-D5F3（+）、ROS1（-）、PD-L1 22C3（TPS=0%）。基因检测提示EML4-ALK融合（V3）EX6：EX20（0.6%）。

2024年5月，患者开始口服布格替尼180mg qd治疗，病程中患者偶有咳嗽，伴活动后胸闷气短，休息后好转。PS评分0分。治疗第6个月时，原发灶及转移灶均消失，疗效评估达到完全缓解（CR）。

治疗期间，双手、双前臂、双小腿、双足出现数个环形红斑，大小约1-3cm不等，颜面部皮肤发红、粗糙。我院皮肤科会诊考虑药物相关性皮炎，对症治疗后缓解。

2024年11月21日，患者成功接受全身麻醉下“三孔胸腔镜右肺下叶楔形切除+淋巴结清扫+胸膜结节切除烧灼+心包开窗术”。术后病理：未见肿瘤组织残留；坏死组织占比约70%；纤维化和炎症占比约30%。吻合钉切缘为阴性；胸膜结节标本示纤维组织伴慢性炎，部分区见组织细胞聚集。淋巴结未见癌累及，不伴治疗反应。

病例讨论：布格替尼成功转化治疗不可切除ALK阳性晚期肺癌，实现潜在治愈新可能

 手术切除是早中期NSCLC患者实现根治的主要手段。然而局晚期和晚期患者手术切除率低，多数已失去初始切除机会[2]。如何为不可切除患者带来更多的手术机会成为新的挑战。对于初始不可切除的局部晚期或晚期患者，创造手术转化机会是改善预后的重要策略。已有真实世界研究证实靶向治疗转化切除可行性，且显著改善预后[3]。

布格替尼作为新一代强效ALK酪氨酸激酶抑制剂，其深度缓解率达56%和完全缓解率达24%[4,5]，具有强效缩瘤的特点，为实现转化切除提供了可能。本报告中的两例患者充分体现了这一点：

病例1（IIIB期）初诊时肿瘤侵犯右肺上叶并伴有右肺门及纵隔（2R、4R组）淋巴结转移，评估为不可手术。接受2周期“培美曲塞+卡铂+布格替尼”联合治疗后，影像学评估达到部分缓解（PR），原发灶及转移淋巴结显著缩小，成功转化为可手术状态，术后病理达到MPR并降期为IA1期。

病例2（Ⅳ期）：初诊即存在右肺中下叶原发灶伴肺门、纵隔、颈根部淋巴结、肺内及胸膜多发转移。单药布格替尼（180mg QD）治疗6个月后，影像学评估达到CR成功转化为可手术状态，术后达到pCR。值得一提的是，该病例为ALK V3融合变体。现有研究数据提示，对于EML4-ALK V3变体或同时存在TP53共突变的患者，预后更差且更易出现早期治疗失败，使用ALK-TKI治疗改善生存获益的程度普遍有限[6]。但该案例中，布格替尼仍显示出强效快速缩瘤的疗效，打开手术窗口，获得转化治愈。这与布格替尼在ALTA-1L研究中展现出的快速强效缩瘤能力，以及在BRIGHTSTAR研究中一线治疗序贯局部巩固治疗实现了转化切除，带来潜在治愈高度契合。提示对于这部分预后更差的ALK融合或共突变患者群体，布格替尼一线治疗，获益更大，提供了长期生存的新可能。 

两例患者后续均成功接受了根治性手术，术后病理分别显示主要病理缓解（MPR）及无活性肿瘤残留，实现了从“不可切除”向“潜在治愈”的转变。这与BRIGHTSTAR研究结果高度共鸣：布格替尼强效缩瘤，为15%初始不可切除的晚期ALK阳性NSCLC患者创造了转化切除机会，联合局部巩固治疗方案3年无进展生存率达66%，较单药治疗提升[7]。本报告中两例患者术后均达到病理学缓解（MPR/pCR），正是强效缩瘤可能转化为潜在治愈机会的体现。

即使无法实现转化切除，靶向治疗全程管理仍可为患者带来更长生存。布格替尼带来的强效缩瘤作用不仅为转化切除创造条件，也与长期生存密切相关。ALTA-1L研究显示，实现深度缓解（DpR>75%）的患者中位无进展生存期（PFS）可长达44.1个月，4年总生存率（OS）高达81%[5]。更为重要的是，布格替尼一线缓解组序贯ALK-TKIs治疗的全程中位无进展生存期2（PFS2）可达68.8个月，助力患者全程长生存获益。 

治疗安全性是保障患者持续治疗和生活质量的关键。病例2出现的药物相关性皮炎经对症处理迅速缓解，反映了布格替尼整体安全性可控的特点。Meta分析也证实其在ALK-TKI中1-5级不良事件累积发生率相对较低[8]。良好的安全性有助于患者维持治疗依从性和生活质量（QoL）。两例患者术后体能状态（PS评分）均恢复至0分，生活质量显著提升。ALTA-1L研究进一步证实，布格替尼能显著延迟患者生活质量恶化时间达18个月以上[4]，能够更好地帮助患者回归正常生活。

 

结论

本报告展示了两例初始不可切除的ALK阳性晚期NSCLC患者，经布格替尼治疗（单药或联合化疗）后获得深度缓解（dPR），成功转化为可接受根治性手术的状态，并达到主要病理缓解（MPR）或病理完全缓解（pCR）。布格替尼能够实现强效缩瘤，深度缓解率56%，完全缓解率24%，为94%患者带来LCT机会，为15%初始不可切除患者提供转化切除机会。其强效缩瘤和安全性良好的特点，为患者实现长期疾病控制（中位PFS2 68.8个月） 和改善生活质量奠定了基础。布格替尼为ALK阳性晚期NSCLC患者提供了一条从系统治疗通向潜在治愈及全程管理的长期生存新路径。

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