儿童患者发现眼部病变需小心遗传性肿瘤综合征，或与RB1/NF1/NF2/VHL/TSC1/2抑癌基因突变有关

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儿童患者发现眼部病变需小心遗传性肿瘤综合征，或与RB1/NF1/NF2/VHL/TSC1/2抑癌基因突变有关

本研究探讨了儿童关键抑癌基因（RB1、NF1、NF2、VHL、TSC1/2）突变的眼部表现，这些基因与常见的儿童遗传性肿瘤综合征相关。这些基因突变通常会导致眼部病变，尤其是视网膜和葡萄膜（包括脉络膜和虹膜）的病变。眼科医生及其他医疗专业人员对这些抑癌基因突变在眼部的表达一直保持关注。本文总结了儿童患者中这些常见抑癌基因突变的眼部表现。研究人员回顾了 11 份具有代表性的病例报告，详细记录了每例病例的眼部表现及病程进展。通过结合对相关文献的详细检索，研究人员分析了这些病例研究，以识别与每种抑癌基因突变相关的特定眼部特征，以及潜在的遗传机制。综述结果表明，携带RB1、NF1、NF2、VHL和TSC1/2基因突变的儿童表现出多种多样的眼部表现，具体特征因突变类型而异。早期发现眼部症状至关重要，因其可实现及时干预，显著改善视力预后和全身预后。此外，这些基因突变常与系统性综合征相关，这强调了识别眼部症状的重要性，以及为早期诊断和有效管理提供及时眼科护理和随访的必要性。这凸显了多学科医疗团队在管理这些病例中的关键作用。本研究强调了对患有与抑癌基因突变相关遗传性癌症综合征的儿童进行定期眼科评估的重要性。早期发现和及时干预对保护视力和支持整体发育至关重要。鉴于这些疾病的复杂性，眼科与其他医学专科密切合作并优先关注这些患者至关重要。未来研究应聚焦于更大规模的队列研究，以及针对特定基因突变制定定制化管理策略。

背 景

携带抑癌基因突变（包括视网膜母细胞瘤易感基因[RB1]、1型神经纤维瘤病[NF1]、NF2、希佩尔-林道病[VHL]和结节性硬化症[TSC]相关基因）的儿童患者，常表现出明确或不明确的眼部表现，这些表现在早期诊断中至关重要。这些突变使儿童易患眼部和全身肿瘤，导致可能严重影响视力和生活质量的并发症。由这些抑癌基因突变导致的眼部占位性病变，占儿童眼科占位性疾病的大多数。了解儿童独特的眼部表现，为早期诊断和潜在的全身筛查提供了关键线索。对具有遗传易感性的儿童进行定期眼科评估，可促进眼部异常的早期发现，确保在视力和全身并发症出现前及时干预。

视网膜母细胞瘤（RB）是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤，每 15,000-20,000 例活产儿中 1 例，每年约 8,000 例新发病例。该疾病由RB1等位基因的双等位基因失活引起，导致视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）功能缺陷，从而破坏细胞周期调控并引发不受控制的细胞增殖。常染色体显性遗传占病例的 30-40%，通常见于年龄更小的儿童，并伴有较高的双侧继发性癌症风险；其余病例为散发性且单侧发生。RB1基因跨度为 183 kb，编码一种含 928 个氨基酸的磷蛋白，其功能依赖磷酸化状态。在低磷酸化状态下，pRB与E2F转录因子结合，使细胞周期停滞于G1限制点。然而在视网膜母细胞瘤中，pRb因突变或缺失而失去功能，导致基因组不稳定和肿瘤形成。

神经纤维瘤病（NF）是一种由基因突变引起的多系统肿瘤易感综合征，其中NF1由17号染色体（17q11.2）突变导致，NF2由22号染色体（22q12.2）突变导致。尽管Riccardi最初因该疾病的临床异质性提出了7种NF类型，但最新分类仅认可NF1和NF2，其他类型现被视为变异型。NF1（又称冯·雷克林霍森病）是最常见的遗传性疾病之一，估计患病率为 1/3000-1/3500。该疾病以广泛的眼科表现为特征。NF2比NF1罕见得多，全球患病率约为 1/25,000，无性别或种族差异。NF2基因突变与听神经瘤高度相关（听神经瘤是一种起源于前庭施万细胞的良性肿瘤）。这种肿瘤常发生于双侧耳部，双侧听神经瘤是NF2的标志性特征。超过 90% 的NF2患者在生命早期（通常在 30 岁前）会出现这种肿瘤。

VHL病是一种罕见的常染色体显性遗传的多系统肿瘤性疾病，由VHL基因突变引起。其关键临床特征包括脑和脊髓血管母细胞瘤、肾细胞癌（RCC）、视网膜血管瘤（RH）、嗜铬细胞瘤，以及附睾、胰腺和肾脏囊肿。导致该疾病的VHL抑癌基因编码一种缺氧反应的主要调节因子，通过靶向降解转录因子缺氧诱导因子（HIF）发挥作用。尽管大多数病例为遗传性，但高达 20% 的病例由新发突变引起。其发病率约为每 36,000 例活产儿 1 例，65 岁前外显率超过 90%。尽管治疗取得了进展，但由于转移性肾细胞癌和中枢神经系统病变，患者预期寿命仍仅为 40-52 岁。

结节性硬化症（TSC）是一种外显率近乎完全的常染色体显性遗传病，由TSC1或TSC2基因突变引起。TSC1由9号染色体q34区TSC1基因的杂合突变导致，该基因编码错构瘤蛋白（hamartin）。TSC2由TSC2基因的杂合突变引起，该基因编码结节蛋白（tuberin）。三分之二的病例为新发突变事件。TSC2突变（75-80%）比TSC1突变（10-30%）更常见。结节蛋白和错构瘤蛋白是抑癌基因，可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。结节蛋白或错构瘤蛋白基因的功能丧失会导致细胞生长失控。TSC影响不同胚层的细胞生长，导致受累器官系统出现错构瘤。在视网膜错构瘤中，神经胶质星形细胞和血管的生长失控，导致特征性的视网膜星形细胞错构瘤。

眼部表现通常是这些遗传综合征的早期迹象之一，这使得眼科检查对早期诊断至关重要。本研究重点分析了在中南大学湘雅医学院附属儿童医院接受治疗的携带RB1、NF1、NF2、VHL和TSC基因突变的儿童患者的眼部特征。通过将研究结果与既往报告相结合，研究人员强调了被忽视的临床特征，以改进早期检测和管理策略。

患者和研究方法

本回顾性病例系列研究结合系统性文献综述，旨在描述经确认携带抑癌基因（RB1、NF1、NF2、VHL、TSC1/2）突变的儿科患者的眼部表现特征。2022 年 7 月至 2024 年 12 月期间，研究从中南大学湘雅医学院附属儿童医院（湖南省儿童医院）眼科招募了 11 例儿童患者（年龄 <18 岁）。纳入标准为：①通过临床基因检测确认存在RB1、NF1、NF2、VHL或TSC1/2基因的致病性变异；②可获取用于分析的完整眼科记录。

所有受试者均采集外周静脉血样本，提取基因组DNA进行全外显子测序（WES）。变异分析采用ANNOVAR流程，并依据ACMG/AMP指南（美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学会指南）进行分类，通过Sanger测序确认致病性/可能致病性变异。

本研究纳入了 11 例经基因检测确认突变的典型儿童患者（所有病例均通过全外显子测序和临床基因检测确诊，见表1）。每位患者均接受了详细且全面的眼科评估。根据患者配合度和临床需要，他们接受了裂隙灯检查、眼底检查、B超检查、频域光学相干断层扫描、眼底照相或超广角眼底照相、眼眶磁共振成像、最佳矫正视力（BCVA）等检查，以明确眼部表现。

除临床病例外，本研究还开展了系统性文献综述。研究人员检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库中过去 10 年发表的、聚焦于RB1、NF1、NF2、VHL及TSC1/TSC2基因相关眼部表现的文章。检索关键词包括：“眼部表现”“RB1”“VHL”“NF1”“NF2”“TSC/TSC1/TSC2”“视网膜母细胞瘤”和“血管生成”。相关文章的纳入标准为聚焦于携带上述综合征相关基因突变的儿童患者。

研究结果

视网膜母细胞瘤中RB1基因突变的眼部表现

由RB1基因失活引起的视网膜母细胞瘤（RB）会破坏视网膜细胞生长的正常调控，导致明显的眼部症状，尤其是在儿童中。本研究中纳入了 1 例患者——一名 2023 年 12 月出生的白瞳症女婴，其 3 月龄时被诊断为常染色体显性遗传的视网膜母细胞瘤。截至 2024 年 4 月，已在当地医院接受了包括静脉化疗（IVC）在内的多学科综合治疗。转诊至中南大学湘雅医学院附属儿童医院时，其双侧病灶相对稳定，并接受了激光光凝治疗以巩固疗效（图1A、B）。然而，8 月随访时发现其右眼出现新肿瘤（NT）（图1C、D），提示需要长期规律随访及及时干预。

白瞳症（异常白色反光）是视网膜母细胞瘤最常见的早期症状，而延迟诊断通常会加重预后不良。斜视常与黄斑部肿瘤相关，晚期病例可能出现牛眼症、新生血管性青光眼或眼眶炎症。肿瘤生长模式包括内生型（向玻璃体腔内生长）、外生型（伴视网膜脱离）及弥漫浸润型（无明确肿块的扁平生长）。非典型变异型（如空洞型视网膜母细胞瘤和视网膜细胞瘤）也可能发生。视网膜母细胞瘤可双侧发病，存在累及颅内肿瘤的三侧型及罕见的包括鞍上肿瘤的四侧型。尽管转移不常见，但可能累及视神经、脉络膜或睫状体。

过去三十年间，静脉化疗（IVC）在视网膜母细胞瘤的保守治疗中发挥了主要作用。既往多项采用静脉化疗联合局部治疗的研究显示，最终保眼率通常 >70%。然而，静脉化疗后长期肿瘤控制及复发、新肿瘤（NT）的发生仍是主要问题。复发的高危因素包括诊断时年龄 <12 个月、肿瘤与视盘距离更近、国际视网膜母细胞瘤分类分级更高及视网膜下种植；而新肿瘤（NT）的发生与年龄 <6 个月、家族性视网膜母细胞瘤、双侧病变及视网膜下种植密切相关。复发和新肿瘤可采用静脉化疗、经瞳孔温热疗法、冷冻治疗、敷贴放疗、外照射放疗及动脉内化疗等单药或联合治疗。视网膜母细胞瘤治疗的进展已显著减少了视力丧失和眼球摘除等不良结局。包括基于生物标志物的分期、靶向治疗及细胞外囊泡分析在内的新兴策略，为早期检测和改善预后提供了良好前景，为视网膜母细胞瘤的精准医疗奠定了基础。

NF1的眼部表现及基因基础

NF1由NF1抑癌基因突变引起，该基因编码神经纤维瘤蛋白（一种抑制RAS-MAPK通路的蛋白质）。该通路的破坏会促进细胞过度增殖与存活，从而导致眼部肿瘤及其他全身表现。

本研究分析了 6 例NF1儿童患者：3 名女性（年龄分别为 2 岁 11 个月、4 岁 8 个月和 5 岁 7 个月）和 3 名男性（年龄分别为 6 岁 3 个月、5 岁 3 个月和 1 岁 9 个月）。这些患者中许多表现出Lisch结节（NF1的标志性特征），其出现于虹膜表面（图2A）。然而，1名患儿未表现出Lisch结节，而是虹膜上出现局灶性、扁平的色素斑（图2B）。尽管这些虹膜相关症状未表现出明确的眼部主诉，但这些良性虹膜错构瘤是关键诊断特征，可通过裂隙灯检查轻易检出。在眼眶-面部受累的病例中，常观察到伴随的眼球增大。眼眶MRI可显示如下特征：眼球增大、眼外肌异常增厚（如图2D所示）、双侧视神经增粗、视交叉增厚，以及脑干和基底节区信号异常。这些发现高度提示NF1，且与现有文献报道的观察结果一致。OCT图像显示，部分患者可检测到脉络膜高反射及视盘边缘模糊（图2C、E）。全身表现方面，几乎所有患者均在腋窝、面部或腹股沟区出现咖啡斑，进一步支持NF1的诊断。

在本文病例中，一名 1 岁 9 个月大的患儿因眼压升高出现白色角膜。该患儿最初在当地医院被诊断为青光眼，进一步调查发现其母亲和祖父均有青光眼家族史。转诊至中南大学湘雅医学院附属儿童医院后，包括眼部B超检查在内的进一步诊断评估显示：眼球增大伴眼轴长度异常延长、视神经增粗，且玻璃体腔内可见带状高回声（图2F、G）。后续基因检测最终确诊为NF1。此病例强调了NF1眼部临床表现及初始症状的多样性，并凸显了全面临床评估与基因检测的关键重要性。临床医生应采取细致严谨的方法，在初始发现基础上深入排查，以揭示可能作为眼部症状潜在原因的全身性或遗传性异常。

此外，多名患者出现了视神经通路胶质瘤（约 15% 的NF1患者可见此类病变）。这些胶质瘤有时会导致斜视和突眼，需通过神经影像学检查及视野检测进行定期监测。

对有症状病例的早期干预仍是预防视力丧失的关键。文献还提示存在其他眼部表现，包括脉络膜结节及视网膜血管异常（可通过近红外反射成像检出）。光学相干断层扫描（OCT）已为视网膜改变提供了详细信息，并辅助了视神经胶质瘤的管理，成为追踪NF1患儿眼部并发症的重要手段。除眼部受累外，本文队列中的部分患者还表现出行为和认知缺陷（这在NF1中常见）。这些全身表现强调了多学科治疗在有效处理眼部与非眼部并发症中的重要性。早期诊断与综合管理对优化这些患者的预后至关重要。

NF2的眼部表现及基因基础

NF2由22号染色体上的NF2基因突变引起，该基因编码神经鞘蛋白（Merlin）——一种调节细胞增殖和接触抑制的蛋白质。这种调控机制的破坏会促进细胞的失控生长，并增加肿瘤形成的可能性。全球约每 25,000 人中会出现 1 例NF2，其中约 50% 的病例通过常染色体显性遗传模式传递，其余病例则由新发突变引起。尽管双侧前庭神经鞘瘤等全身表现通常在青年期出现，但眼部症状往往更早发生（尤其是在儿童患者中），这凸显了早期筛查的重要性。

本文研究队列中纳入了 1 例 11 岁 8 个月大的女性患者，其双侧视力下降已持续三年多，随后出现双侧听力丧失。其家族史显示，患童哥哥此前已被诊断为NF2，并在脑瘤手术三年后去世。该患者全身可见多处咖啡斑；眼科评估发现其左眼外斜视，双眼轻度白内障，经OCT检查证实存在视网膜前膜（ERM）和黄斑水肿（图3A）。其双眼最佳矫正视力为 20/50，虹膜及其他结构未见异常。

这些发现与先前研究一致，后者指出NF2的眼部表现可在儿童期出现，并早于更严重的全身症状发生。白内障可见于高达 80% 的NF2患者中，可能需要手术干预以恢复视力（尤其是随着病情进展时）。如本例患者中发现的视网膜错构瘤和视网膜前膜（ERM）虽不常见，但可显著损害视力，需通过OCT持续监测。观察到的外斜视与既往关于NF2患者颅神经受累的报道一致——此类病变还可能导致视神经鞘脑膜瘤或影响眼球运动的前庭神经鞘瘤。

尽管仅 12% 的NF2病例以眼部表现为首发症状，但其发生往往远早于全身肿瘤（有报告指出最早可在 5.6 岁发生）。因此，定期眼科随访对识别这些早期改变至关重要（尤其是对有NF2家族史的儿童）。及时发现和干预有助于控制视力丧失，为患者提供更优预后。

VHL病的眼部表现及基因基础

VHL病是一种罕见的常染色体显性遗传性综合征，由VHL抑癌基因突变引起。该基因编码的蛋白质通过靶向降解转录因子HIF，调节细胞对缺氧和血管生成的反应。VHL基因突变会导致异常血管生成及多种肿瘤发生，其中视网膜血管母细胞瘤是该病最常见的眼部表现，患病率为 30%-58%。

在本文研究中，纳入了 1 例 14 岁 2 个月大的女性患者，其此前曾在中南大学湘雅医学院附属儿童医院接受血管母细胞瘤的腺瘤切除术。术后被建议至眼科就诊。检查发现，其右眼鼻上象限存在一处明确的视网膜病变，符合视网膜血管母细胞瘤特征（图3B）。幸运的是，患者的视力保持稳定，且未出现炎症、脉络膜脱离或其他并发症。研究人员及时对其右眼实施了激光光凝治疗，定期随访显示病情稳定。除视网膜血管母细胞瘤外，VHL患者可能出现其他眼部表现，如视网膜囊肿和脉络膜血管瘤。视网膜血管母细胞瘤通常是VHL的最早表现，可能通过渗出、出血或视网膜脱离导致视力丧失。因此，通过眼底检查早期发现并采取激光或冷冻等治疗手段，对保护视功能、预防并发症至关重要。鉴于VHL可能累及眼部，其他专科确诊的VHL患者需接受常规眼科评估。

TSC的眼部表现和基因基础

TSC是一种遗传性疾病，其特征为多系统错构瘤，由TSC1和TSC2基因突变引起，导致mTOR信号通路过度激活及细胞增殖失调。TSC通常在儿童早期或青春期确诊，是一种慢性多系统疾病，其临床表现具有年龄依赖性，为终身监测带来挑战。部分研究显示，癫痫仍是主要的神经学难题之一，超过 90% 的病例在儿童期发病。眼部的异常表现同样需要密切监测，与全身性挑战形成呼应。

视网膜错构瘤是TSC最常见的眼部特征，表现为黄色或钙化病变。尽管通常无症状，但在罕见情况下可能影响视力（尤其是当病变位于黄斑或视盘附近时）。

在本文研究中，纳入了 1 例经TSC1基因突变确诊的 13 岁 8 个月大女性患者。患者最初因恶心和头痛就诊于神经外科，随后被诊断为室管膜下巨细胞星形细胞瘤伴双侧眶神经增粗，需接受神经外科干预（图4A、B）。自全身症状出现以来，其视力严重受损，仅存光感。术前评估显示其双侧瞳孔散大、视盘苍白、盘缘模糊（图4C-E）。术后检查显示最佳矫正视力无改善；尽管视神经水肿已消退，但视盘仍保持苍白（图4F）。OCT检查提示双眼外层光感受器节段排列紊乱，右眼可疑错构瘤（图4G-H）。此病例凸显了TSC1基因突变相关的显著眼部并发症（尤其在合并全身表现及神经外科干预的背景下）。

此外，还纳入了 1 例TSC2患者——一名 5 岁 10 个月大的男童，其出现视力下降。全外显子测序确认其存在TSC2基因突变，检查发现双侧视网膜错构瘤（图5A-C）。他接受了双侧视网膜激光光凝治疗，视力保持稳定，右眼矫正视力为 30/50，左眼为 20/50。部分TSC患者还会表现出脉络膜色素脱失或其他异常，这些可在综合眼科检查中观察到。这些发现的临床意义仍在研究中。

影响眼部表现的肿瘤抑制基因交叉机制

包括E2F、Ras、mTOR、HIF-1α和Hippo在内的关键信号通路失调，与RB1、NF1、NF2、VHL、TSC1和TSC2基因突变相关，这些突变会导致细胞生长异常、凋亡受损、血管生成紊乱及微环境失衡。RB1、NF1、NF2、VHL、TSC1和TSC2基因的突变在此过程中起重要作用，且可能出现重叠的眼部表现。RB1基因参与调控细胞周期、基因组稳定性、凋亡、代谢及血管生成。RB1突变可激活E2F通路，驱动视网膜母细胞瘤的发生，其在凋亡中的作用则与mTOR通路相关。类似地，TSC1/TSC2突变会上调mTOR信号，导致错构瘤并破坏细胞代谢。

NF1和NF2突变分别影响Ras和Hippo通路，导致神经鞘瘤和视神经胶质瘤。值得注意的是，NF2突变还会影响细胞黏附及细胞骨架稳定性，从而维持组织完整性。VHL基因突变会损害HIF-1α的调控，促进异常血管生成并参与视网膜血管母细胞瘤（RH）的形成。此外，在缺氧条件下，mTOR与HIF-1α通路会发生交叉作用，加剧氧化应激并推动进一步的病理变化。VHL与TSC1/TSC2均是血管稳态和代谢反应的关键调控因子，在肿瘤微环境中起核心作用。

Ras-PI3K-AKT-mTOR通路以及mTOR与HIF的相互作用，在调控细胞生长和组织代谢中尤为重要；而Ras、mTOR、HIF-1α和Hippo等通路也参与调节肿瘤微血管环境。这些相互关联的信号通路失调不仅是全身及眼部肿瘤发生的基础，还会导致进行性眼部损伤和视网膜病变。这些过程凸显了肿瘤抑制基因、其下游通路及其在眼部疾病表现中的复杂相互作用。

讨 论

儿童患者中肿瘤抑制基因突变的眼部表现（尤其是与RB1、NF1、NF2、VHL及TSC相关的表现）对全身疾病的早期诊断和管理至关重要。这些表现通常早于其他临床症状出现，突显了全面儿童眼科检查的重要性。

本文报告了一例 3 月龄时确诊的双侧视网膜母细胞瘤病例，该病例在治疗后单眼复发。结合既往文献，本文病例强调了以下要点：①双眼视网膜母细胞瘤患儿复发风险更高；②年龄更小的视网膜母细胞瘤婴儿更易复发；③所有视网膜母细胞瘤患者均需长期随访。

值得注意的是，本研究中大多数病例最初并非由眼科接诊；患者是在接受手术或神经外科治疗后因眼部检查转诊至我科。NF1患者常表现出特征性眼部体征（如具有诊断特异性的Lisch结节），这些体征易于观察。结合视路胶质瘤风险，这些表现突显了常规眼科评估的必要性。本文研究结果还强调了对TSC和VHL患者进行持续眼部评估的重要性。例如，VHL中的视网膜血管母细胞瘤常为最早可检测到的体征，需早期干预以预防视网膜脱离等并发症。此外，其他专科确诊的VHL患者应接受定期眼部评估。在TSC中，视网膜错构瘤是关键诊断标志物，进一步支持通过常规眼科检查促进对潜在威胁视力问题的早期干预。

本研究存在若干局限性。首先，样本量有限（n = 11）可能限制研究结果的普适性（尤其针对NF2和VHL等罕见基因型）。其次，长期随访数据不完整，无法就疾病进展和治疗结局得出明确结论。第三，作为单中心研究，结果可能无法反映基因流行病学或医疗实践的区域差异。未来研究应优先开展多中心合作以扩大样本量，并纳入全面的纵向结局数据。

本研究强调了肿瘤抑制基因表达在眼部表现中的重要性。即使初始症状未表现在眼部，这些表现仍可作为其他医疗提供者的关键警示信号。作为眼科医生，不仅需关注眼部体征，还需警惕与这些基因异常相关的全身表现。涉及儿童眼科医生、遗传学家及其他专科医生的多学科协作至关重要。定期眼科随访对监测疾病进展和调整治疗策略不可或缺。最终，早期诊断与持续眼科监测，结合基因研究和个性化医疗的进展，对保留携带肿瘤抑制基因突变儿童的视力及管理全身并发症至关重要。探索VHL/TSC相关血管生成中mTOR-HIF-1α轴的功能研究可能揭示新的治疗靶点。研究人员认为，基于基因谱的靶向治疗与个性化治疗方案的整合，有望改善患者预后及生活质量。

结 论

眼部表现是与RB1、NF1、NF2、VHL及TSC基因突变相关的遗传性癌症综合征的关键早期指标。定期眼科评估、基因检测结合多学科护理，对及时诊断和改善预后至关重要。需要更大的样本量和长期随访数据来验证研究结果的普适性，并制定更全面的诊疗方案。

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