卡马替尼诱导严重肝损伤：个案报告及处理方法

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卡马替尼诱导严重肝损伤：个案报告及处理方法

Capmatinib是一种选择性间充质-上皮转化（MET）激酶抑制剂，被批准用于治疗MET外显子14 （METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。目前，关于Capmatinib引起肝损伤的报道甚少。我们报告了一例60岁的NSCLC患者，基因学显示MET外显子突变，他在Capmatinib治疗后发生了4级肝损伤，停药后病情没有改善，而给予乙酰半胱氨酸（NAC）联合熊去氧胆酸治疗后病情改善。本病例表明，NAC联合熊去氧胆酸可作为此类患者的有效治疗策略。

病例介绍

一名60岁男性，患有2型糖尿病。因“左大腿疼痛”入院。检查显示左侧股骨干有转移性病变。胸部及腹部影像学显示右侧肺门大肿块，可能为原发性支气管源性恶性肿瘤，而右侧肾上腺结节怀疑为转移性病灶。他接受了左股骨预防性髓内钉植入术，骨活检证实转移癌伴鳞状细胞癌和腺癌。

随后，患者完成了卡铂、紫杉醇和阿替利珠单抗的6个周期治疗，接着进行10个周期的阿替利珠单抗单药维持治疗，未出现免疫介导的毒性。复查PET-CT显示有应答反应，但发现新的左肾上腺肿块，怀疑有转移。

左侧股骨组织标本送基因检测，显示PDL-1（22c3）肿瘤比例评分为50%，肿瘤突变负担高（11个突变），METex14跳跃突变，提示使用MET抑制剂，如capmatinib或tepotinib存在获益。随后转为c-Met抑制剂（口服capmatinib 400 mg，bid），两个月后复查CT显示左肾上腺肿块变小（图2）。

 

然而，从第4周开始，ALT和AST逐渐升高。在capmatinib治疗第8周时，患者出现CTCAE 评分4级的肝毒性。继续Capmatinib治疗两周，但肝功能指标恶化（表1）。

基于患者的临床情况和排除了其他潜在的病因，确定了Capmatinib诱导的肝毒性诊断，并推迟了肝活检。该患者接受了静脉的NAC和熊去氧胆酸治疗，但未使用全身性类固醇药物。NAC联合熊去氧胆酸表现出显著的应答反应，肝酶指标在8周内逐渐下降到接近正常值（表2）。 

讨论

虽然Capmatinib引起肝毒性的机制尚不完全清楚，但既往研究提出了可能的解释。C-MET是一种酪氨酸激酶受体，存在于包括肝细胞在内的许多正常细胞中。当HGF/c-MET信号通路通过与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合而激活时，HGF/c-MET信号通路在组织再生和肿瘤有丝分裂、运动性、侵袭性、形态发生和血管生成中起关键作用。

Capmatinib 在肝脏中通过细胞色素P450系统代谢，主要由CYP 3A4和醛氧化酶代谢。因此，它与能够抑制或诱导这些酶的药物相互作用。该患者服用二甲双胍治疗2型糖尿病，同时服用capmatinib。已知二甲双胍可抑制肝细胞中CYPA3A4的表达，从而增加capmatinib的血浆水平。

Capmatinib引起肝毒性的另一个可疑危险因素是既往的免疫治疗。2期GEOMETRY mono-1研究报告的结果显示，16%既往接受免疫治疗的患者在capmatinib治疗后出现ALT升高，而未接受治疗的患者中，这一比例则为11.6%。CTCAE 4级肝毒性在先前接受免疫治疗的患者中也更为常见。当capmatinib与pembrolizumab联合应用于非小细胞肺癌PDL1 TPS≥50%的患者时，最常见的不良反应是ALT和AST升高。约有10%的患者发生3级或以上的AST和ALT升高，而单药pembrolizumab治疗的患者只有4%发生该不良反应。

根据FDA的FDALabel在线数据库，发生≥3级肝毒性的中位时间为1.4个月。目前的建议包括在开始使用capmatinib之前监测肝功能，在前三个月每两周监测一次，然后在临床适应症后每月或更早进行监测。如果AST或/和ALT升高不伴有胆红素升高，或者胆红素升高不伴有AST/ALT升高，建议服用capmatinib。如果这些升高的指标在7天内恢复正常，capmatinib将恢复之前的剂量。然而，如果这些指标需要7天以上才能恢复正常，建议减少剂量。在伴有胆红素升高的AST或/和ALT升高的情况下（除非有不同的病因，如溶血或胆汁淤积），应停用capmatinib。

在该病例中，停用capmatinib未能使肝酶改善，且停药两周后总胆红素显著增加。NAC是一种具有肝保护特性的抗氧化剂，熊去氧胆酸通过改变胆酸池而具有细胞保护作用，选择它们是基于它们的易得性、文献记载的有效性和安全性。治疗后，肝功能在8周内恢复正常，明确了这些药物在治疗capmatinib诱导肝损伤中的效用。

Ademetionine是另一种用于各种肝脏疾病的药物，用于维持谷胱甘肽水平和减少肝细胞损伤。在之前所报道的病例中，除了NAC和熊去氧胆酸外，还联合使用了Ademetionine，但我们的患者仅使用NAC和熊去氧胆酸就成功地控制了肝毒性。值得注意的是，在这三个病例中（包括我们的患者），在不使用皮质类固醇的情况下仍有显著的改善。因此，建议应避免使用皮质类固醇以降低发生并发症的风险。

结论

处理capmatinib引起严重肝毒性的第一步是停用该药。在不服用capmatinib的情况下，管理肝酶持续升高的最佳下一步措施仍未明确。据我们所知，该患者是第三例证明NAC联合熊去氧胆酸治疗这种严重病例的疗效。我们建议可能不需要添加ademetionine和类固醇药物。后续需进一步的研究来验证这些发现，并探索管理capmatinib引起肝毒性的其他策略。

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