推进 HER2 阳性转移性乳腺癌的治疗：Tucatinib/图卡替尼的作用（图卡替尼全面介绍）

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推进 HER2 阳性转移性乳腺癌的治疗：Tucatinib/图卡替尼的作用（图卡替尼全面介绍）

摘要

Tucatinib 显著推进了 HER2 阳性转移性乳腺癌的治疗。当与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用时，它可以改善经重度预治疗患者的生存期，包括脑转移患者。其疗效在 HER2CLIMB 试验中得到证实，并且它是脑转移患者的最佳选择，该患者群体历史上曾被排除在临床试验之外。Tucatinib 口服给药，具有可控的安全性特征。常见不良事件包括腹泻、恶心、疲劳和肝酶升高，通常可通过剂量调整和支持性护理进行管理。凭借强大的临床疗效和自 2020 年以来的广泛批准，tucatinib 仍然是 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的重要治疗选择。

通俗语言总结

Tucatinib 是一种口服药物，用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌，包括接受过多次治疗或癌症已扩散到大脑的患者。它与曲妥珠单抗和卡培他滨一起服用，是一种有效的治疗选择，副作用可控。常见副作用包括腹泻、恶心、疲劳和肝酶升高。大多数可以通过支持性护理、剂量调整或暂时中断治疗来管理。与其他治疗相比，tucatinib 具有独特的安全性特征，使其成为无法耐受抗体药物偶联物的患者的一种选择。HER2CLIMB 试验表明，tucatinib 可改善生存期并有助于控制脑部癌症。其他研究证实了其有效性和耐受性。当与皮下注射曲妥珠单抗联合使用时，治疗可能比静脉治疗更方便。患者倡导团体认可 tucatinib 作为一种重要的治疗选择，特别是对于脑转移患者。Tucatinib 自 2020 年起在美国和加拿大获得批准，自 2021 年起在欧洲获得批准，用于治疗 HER2 阳性转移性疾病患者。它也在研究用于治疗更早期乳腺癌。凭借强有力的临床证据和全球批准，tucatinib 继续是 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的重要治疗选择。

1. 引言

Tucatinib 是一种 HER2 靶向疗法，具有可控的副作用，是 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的重要治疗选择。它已成为脑转移患者的最佳治疗选择，这部分是由于细胞生长和存活的 HER2 通路所致。HER2 基因扩增和/或蛋白过表达发生在 15%-20% 的新诊断浸润性乳腺癌中，相当于全球每年估计有 460000 例新发病例。近年来 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗的进展得益于酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 和抗体药物偶联物 (ADCs) 的发展。Tucatinib 是一种 TKI，于 2020 年 4 月 17 日获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌，包括稳定或不稳定脑转移患者，需与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。

在报告了晚期疾病显著益处的试验之后，Tucatinib 成为 TKIs 中的一个成功案例。与 ADC 药物 trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 一起，它已成为脑转移患者最有效的治疗选择之一。它是在活动性/不稳定脑转移背景下研究的第一个药物，这些转移在一线治疗后出现进展。尽管脑转移发生在约 30% 的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中并与较短的生存期相关，但该群体此前一直被排除在新药的临床试验之外。与其他 TKIs 相比，tucatinib 对 HER2 信号传导的选择性抑制可能有助于限制脱靶效应，确保为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者提供精准的治疗选择。自其开发以来，它已显示出对颅外和颅内疾病的活性，巩固了其作为 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗选择的地位，该患者群体此前治疗选择有限，并引领了对该群体的进一步研究。

文章亮点

•Tucatinib 是一种选择性的 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂，显著改善了 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的治疗结局。

•HER2CLIMB 试验证明了 tucatinib 的疗效，显示改善了生存期并有效控制了脑转移。

•Tucatinib 对于脑转移患者是一种宝贵的治疗，解决了 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗领域的一个关键空白。

•真实世界证据支持 tucatinib 的疗效和安全性，加强了其在临床实践中的作用。

•Tucatinib 通常耐受性良好，常见不良事件包括腹泻、恶心、疲劳和肝酶升高，这些可通过支持性护理进行管理。

•患者视角强调了治疗可及性和生活质量的重要性，报告的副作用是可控的。Tucatinib 提供了一种有效的口服治疗选择，与完全静脉给药方案相比为患者提供了便利。

•监管批准已在全球范围内扩展，tucatinib 在美国、加拿大和欧洲获得批准，并在许多地区得到广泛报销。

•正在进行的研究可能会进一步扩大 tucatinib 在转移性环境中的作用，并可能将其用途转向 HER2 阳性乳腺癌治疗的更早阶段。

2. 研发与药理学

Tucatinib 的研发旨在为经重度预治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者提供一种有效的口服靶向 TKI 治疗。Tucatinib 提供持续抑制 HER2 受体磷酸化，从而抑制 HER2 依赖性肿瘤的肿瘤生长。与其他 TRIs（如拉帕替尼和来那替尼）相比，它对 HER2 激酶结构域具有高选择性，对其他 EGFR 家族成员的活性最小。拉帕替尼是 HER2 和 EGFR 的双重抑制剂，来那替尼是 HER1、HER2 和 HER4 的抑制剂，与 tucatinib 相比，两者可能导致更多的脱靶副作用。通过抑制 HER2 和 HER3 的磷酸化，tucatinib 有效阻断下游 MAPK 和 AKT 信号传导，从而减少细胞增殖（参见图1了解 tucatinib 的作用机制总结）。

包括暴露-反应关系在内的药效学尚未完全表征。达到血浆峰浓度的中位时间约为 2 小时，有效半衰期约为 11.9 小时。它主要通过 CYP2C8 代谢，较少部分通过 CYP3A 代谢，大部分（约 86%）通过粪便排泄。

Tucatinib 通常推荐的起始剂量为 300 mg，每日两次。在轻度至中度肾功能不全患者中未观察到药代动力学的临床显著差异，因此可以使用通常的起始剂量。严重肾功能不全（肌酐清除率 <30 mL/分钟）的影响尚不清楚，因此不建议在该组中使用。在严重肝功能不全（Child-Pugh C 级）患者中，活性药物增加了 1.6 倍，因此建议对这些患者减少剂量。在患有较轻度肝病（如肝炎或轻度至中度肝功能障碍（例如，由于肝转移或其他病症）的患者中可能需要减少剂量。

3. 证据与临床疗效

3.1. 临床前研究

当与其他 HER2 导向疗法和化疗联合使用时，Tucatinib 已显示出临床疗效。在非临床体内药理学研究中，tucatinib 在与曲妥珠单抗联合使用时，在 HER2 阳性乳腺癌小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。当使用 100 mg/kg/天的 tucatinib 剂量与曲妥珠单抗联合时，在所有测试小鼠中观察到 100% 的肿瘤生长抑制并完全消退。

Tucatinib 能够穿透血脑屏障 (BBB)，部分原因是其分子尺寸较小且与其他 TKIs 拉帕替尼和来那替尼相比具有更高的亲脂性，使其成为治疗脑转移的理想选择。在两个颅内小鼠异种移植模型中，将 tucatinib 与拉帕替尼、来那替尼和对照组进行比较研究，tucatinib 通过提高生存率显示出单药活性。在第一个模型中，接受 tucatinib 75 mg/kg 口服每日两次的小鼠中有 75% 在第 43 天存活，而对照组或接受拉帕替尼治疗的所有小鼠在第 22 天之前均未存活。在第二个模型中，接受 tucatinib 的小鼠中有 69% 在第 56 天存活，高于对照组 (23%)、接受拉帕替尼治疗组 (8%) 和接受来那替尼治疗组 (23%)。这支持了进行 tucatinib 首次 I 期研究的基本原理。

3.2. I 期研究

I 期研究支持在经重度预治疗的患者中使用 tucatinib，表明其有潜力克服限制早期治疗有效性的耐药机制。在一项包括 HER2 阳性转移性乳腺癌患者扩展队列的 I 期研究中，测量了缓解率和临床获益率（部分缓解和稳定疾病大于或等于 24 周）。患者先前接受过中位数为 5 种的抗癌方案。在 22 名可评估的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，缓解率为 14%（全部为部分缓解），临床获益率为 27%。

在一项 Ib 期开放标签、非随机剂量递增研究中，纳入了有和无脑转移的参与者。对于接受 tucatinib 联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗的患者，客观缓解率为 61%（23 名患者中的 14 名），而接受 tucatinib 和卡培他滨治疗的患者为 83%（6 名患者中的 5 名），接受 tucatinib 和曲妥珠单抗治疗的患者为 40%（15 名患者中的 6 名）。在脑转移患者中显示疗效是一个突破，导致后续 II 期和 III 期研究纳入了脑转移患者。

3.3. II 期和 III 期研究

双盲随机研究 HER2CLIMB 纳入了 612 名先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。患者被随机分配接受 tucatinib 联合曲妥珠单抗和卡培他滨（410 名患者）或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨（202 名患者）。在含有 tucatinib 组合的实验组中，中位总生存期 (OS) 改善了 4.5 个月（21.9 个月对比 17.4 个月，死亡风险比 HR 0.66，95% CI，0.5–0.88，p=0.005）。估计的 2 年总生存率为 44.9% 对比 26.6%。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.8 个月对比 5.6 个月。估计的 1 年 PFS 为 33.1% 对比 12.3%，进展或死亡风险降低了 46%（HR 0.54，95% CI 0.42–0.71，p<0.001）。

HER2CLIMB 的最终总生存期分析显示，在中位 OS 随访 29.6 个月时（较初步分析额外增加 15.6 个月），接受 tucatinib 组合治疗的患者中位 OS 获益为 5.5 个月（24.7 个月对比 19.2 个月，死亡风险比 HR 0.73，95% CI，0.59–0.90，p=0.004）。2 年 OS 为 51% 对比 40%。中位 PFS 为 7.6 个月对比 4.9 个月（进展或死亡风险比 HR 0.57，95% CI，0.47–0.70，p<0.00001），1 年 PFS 为 29% 对比 14%。

3.3.1. Tucatinib 在治疗脑转移中的作用

活动性脑转移患者通常被排除在临床试验之外，包括 HER2 阳性转移性乳腺癌试验，原因是其他 HER2 导向疗法疗效有限以及对患者生存期短的担忧。通过纳入稳定和活动性脑转移患者，HER2CLIMB 增加了对使用全身疗法治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移的关注，并巩固了 tucatinib 在治疗路径中的地位。研究纳入了先前治疗过的稳定脑转移、未治疗且不需要立即局部治疗的脑转移，以及先前治疗过进展但不需要立即局部治疗的脑转移患者。研究入组时共有 291 名患者 (47.5%) 有脑转移，174 名患者 (28.4%) 有活动性脑转移。在接受 tucatinib 治疗的脑转移患者中，观察到 PFS 获益。中位 PFS 为 7.6 个月对比 5.4 个月，估计的 1 年 PFS 为 24.9% 对比 0%（HR 0.48，95% CI，0.34–0.69，p<0.001）。对于活动性脑转移患者，估计的 1 年 CNS-PFS（中枢神经系统无进展生存期）为 35% 对比 0%。tucatinib 组的进展或死亡风险降低了 64%（HR 0.36，95% CI 0.22–0.57，p<0.0001）。对于稳定脑转移患者，估计的 1 年 CNS-PFS 为 53.3% 对比 0%。tucatinib 组的脑内进展或死亡风险降低了 69%（HR 0.31，95% CI 0.14–0.67，p=0.002）。

在 HER2CLIMB 的更新探索性分析中，在中位随访 29.6 个月时，对于接受 tucatinib 治疗的脑转移患者，中位 OS 获益为 21.6 个月对比 12.5 个月（HR 0.60，95% CI 0.44–0.81）。对于活动性脑转移患者，中位 OS 为 21 个月对比 12 个月（HR 0.52，95% CI 0.36–0.77）。对于稳定脑转移患者，中位 OS 为 22 个月对比 16 个月（HR 0.70，95% CI 0.42–1.16）。作为首次进展或死亡部位出现新脑转移病灶的风险也降低了 45.1%（HR 0.55，95% CI 0.36–0.85）。颅内客观缓解率为 47.3% 对比 20.0%。除了 OS 获益外，tucatinib 组患者的健康相关生活质量恶化时间更长且具有临床意义。

HER2CLIMB 试验未纳入软脑膜疾病患者。然而，一份 2022 年的病例报告显示，一名患有 HER2 阳性转移性疾病和软脑膜转移的患者接受 tucatinib 联合卡培他滨治疗后有反应。在一项单臂 II 期研究中，接受 tucatinib、卡培他滨和曲妥珠单抗治疗的新诊断软脑膜疾病患者 (N=17) 的中位 OS 为 10 个月，而历史对照组为 4 至 5 个月。

脑转移局部控制的治疗选择包括神经外科切除术、立体定向放射外科和全脑放疗(WBRT)。在选定的无症状活动性脑转移患者中，可以考虑使用 HER2CLIMB 方案而非放疗，但目前尚无直接比较前期放疗与全身治疗的临床试验。治疗的目标是延迟神经功能恶化和延长生存期，但存在显著的神经认知功能损伤风险，尤其是 WBRT，因此使用全身治疗延迟对局部治疗的需求可能对患者有显著益处，特别是随着生存率的不断提高。为优化患者护理，关于脑转移治疗的决定应采用基于证据的多学科方法。

3.3.2. T-DXd 在治疗脑转移中的作用

T-DXd 是另一个成功案例，对伴有或不伴有脑转移的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者有效。由于其对于全身性疾病患者的生存获益，对于伴有稳定脑转移且存在颅外进展的患者，可能优先选择 T-DXd 而非 HER2CLIMB 方案。T-DXd 在前瞻性、开放标签、单臂 II 期 TUXEDO-1 试验和五队列 II 期 DEBBRAH 试验中也显示出对活动性脑转移患者的颅内反应。DESTINY-Breast12 试验表明 T-DXd 可提供持久的颅内反应。在这项 IIIb/IV 期试验中，患有稳定或活动性脑转移 (n=263) 和无脑转移 (n=241) 且先前接受过一种或多种抗 HER2 治疗的患者接受了 T-DXd 治疗。在脑转移患者中，1 年 PFS 为 61.6%（95% CI，54.9–67.6），1 年 CNS PFS 为 58.9%（95% CI 51.9–65.3）。即使在活动性脑转移患者中，T-DXd 也可能优于 HER2CLIMB 方案，成为最佳的二线治疗。

T-DXd 也可在软脑膜转移的治疗中发挥作用。ROSET-BM 是一项真实世界研究，纳入了 104 名脑转移患者，其中 19 名患有软脑膜转移（包括 17 名有脑转移和 2 名无脑转移）。患者接受了 T-DXd，1 年 PFS 为 60.7%（95% CI，34.5–79.1），1 年 OS 率为 87.1%（96% CI，57.3–96.6）。

3.3.3. 用于治疗脑转移的其他 TKIs

来那替尼和拉帕替尼是 HER2 靶向 TKIs，当与卡培他滨联合使用时，在经重度预治疗的脑转移患者中显示出有限的临床益处，且无 OS 获益。尽管 tucatinib 在 HER2CLIMB 试验中显示出生存获益，但并未与任何其他 TKIs 进行直接比较，因为对照组中没有 TKI。

在 2009 年发表的一项非随机 II 期研究中，拉帕替尼联合卡培他滨与单用拉帕替尼相比，在治疗伴有脑转移的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者时，显示出更高的 CNS 客观缓解率。该研究纳入了 242 名患者，接受拉帕替尼治疗的患者 CNS 客观缓解率为 6%，接受拉帕替尼加卡培他滨治疗的患者为 20%。在另一项试验中，356 名英国患者入组接受拉帕替尼和卡培他滨治疗，PFS 为 21 周（95% CI，17.6–24.7），34 名脑转移患者的客观缓解率为 21%（95% CI，9–39）。LANDSCAPE 是一项 II 期研究，显示接受拉帕替尼加卡培他滨治疗的 29/44 名患者 (65.9%，95% CI，50.1–79.5) 出现部分 CNS 缓解。

在一项 II 期试验中，使用来那替尼和卡培他滨治疗伴有脑转移的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。在队列 3A 中，有 37 名患者，CNS 客观缓解率为 49%（95% CI，32–66），中位 PFS 为 5.5 个月，中位生存期为 13.3 个月。在队列 3B 中，有 12 名患者，CNS 客观缓解率为 33%（95% CI，10–65），中位 PFS 为 3.1 个月，中位生存期为 15.1 个月。在 NALA III 期试验中，621 名在转移性环境下接受过两种或以上抗 HER2 治疗的患者接受了来那替尼加卡培他滨或拉帕替尼加卡培他滨治疗。接受来那替尼加卡培他滨治疗的患者平均 PFS 为 8.8 个月，而接受拉帕替尼加卡培他滨治疗的患者为 6.6 个月（HR 0.76，95% CI，0.63–0.93）。两组之间的平均 OS 相似（来那替尼组 24 个月对比拉帕替尼组 22 个月，HR 0.88，95% CI，0.72–1.07）。

另一种用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的 TKI 是吡咯替尼。一项 2023 年的荟萃分析纳入了 23 项研究，发现吡咯替尼（一种可抑制 HER1、HER2 和 HER4 的不可逆 TKI）对 HER2 阳性转移性乳腺癌患者具有 CNS 活性，在脑转移患者中的客观缓解率为 52%（95% CI: 0.32, 0.71）。吡咯替尼在转移性乳腺癌和脑转移患者中的合并中位 PFS 分别为 8.2（95% CI: 6.8, 9.5）个月和 8.9（95% CI: 6.2, 11.7）个月。吡咯替尼自 2018 年起在中国获得许可，但未在其他地方获得批准。

尽管 tucatinib 未直接与其他 TKIs 比较，但其与卡培他滨和曲妥珠单抗的联合方案已证明在治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌，特别是脑转移患者中具有 OS 获益，而其他 TKI 组合未显示出生存获益。

3.3.4 用于治疗 HER2 突变乳腺癌的 TKIs

有临床数据报告了使用 TKIs 治疗 HER2 突变乳腺癌的反应。HER2 突变可以增加 HER2 信号传导，即使 HER2 没有过表达。SUMMIT 篮子试验证明来那替尼对 HER2 突变乳腺癌患者有反应。在 2025 年发表的一项篮子试验中，tucatinib 与曲妥珠单抗联合使用，加或不加氟维司群，在各种 HER2 突变患者中显示出抗肿瘤活性和持久的反应。

3.3.5 Tucatinib 用于治疗其他癌症

Tucatinib 在治疗 HER2 过表达的非乳腺癌癌症中也显示出活性。根据 MOUNTAINEER 试验，当与曲妥珠单抗联合使用时，tucatinib 已被批准用于治疗 RAS 野生型且在标准化疗后进展的 HER2 阳性不可切除或转移性结直肠癌，该试验证明了 38.1% 的 ORR（95% CI: 27.7–49.3）。目前有许多试验正在研究 tucatinib 在非乳腺癌肿瘤中的活性，但全面总结超出了本文范围。值得注意的是，目前正在 MOUNTAINEER-02 II/III 期试验中评估 tucatinib 与曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇联合使用，对比雷莫西尤单抗和紫杉醇加两个安慰剂，用于治疗先前治疗过的 HER2 阳性不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。Tucatinib 也正在 SGNTUC-019 篮子研究中与曲妥珠单抗联合用于评估治疗先前治疗过的 HER2 突变非小细胞肺癌患者。

4. Tucatinib 在指南中的地位

Tucatinib 目前被纳入治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的临床实践指南。最近的地方和国际指南是针对 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗的快速发展而制定的。推荐的治疗顺序已经演变，有时指南难以跟上临床试验的发现。这主要是由于 HER2 靶向药物（包括 2019 年批准的 T-DXd 和 2020 年批准的 tucatinib）的开发和批准，以及由于对治疗脑转移（HER2 阳性转移性乳腺癌的主要并发症）的重视。

最新的加拿大肿瘤学指南概述了针对 HER2 阳性转移性疾病患者的最新管理建议，与美国临床肿瘤学会 (ASCO) 和欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 的指南保持一致。在所有指南中，对于 HER2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗，目前的建议仍然基于 III 期 CLEOPATRA 临床试验的结果。该方案包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷类化疗，随后是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的维持治疗，根据激素受体状态加或不加内分泌治疗。EMERALD 试验是一项 III 期、非劣效性、随机对照试验，比较曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和艾立布林联合方案与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷的标准方案作为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗，初步数据表明艾立布林联合方案在 PFS 方面非劣效，且 3 级或以上不良事件发生率相似。在 DESTINY-Breast09 研究（将于 2025 年 6 月 2 日在 ASCO 上作为最新摘要 1008 提交）公布后，指南可能会继续演变，该研究评估 T-DXd 在一线治疗中的影响。然而，目前的指南支持使用 CLEOPATRA 方案进行一线治疗，该建议适用于原发性和晚期疾病复发事件，定义为完成（新）辅助化疗和 HER2 导向治疗后 >6 个月（根据 ASCO）或 >12 个月（根据 ESMO）。

早期疾病复发患者通常考虑进行二线治疗，T-DXd 是基于 DESTINY-Breast03 临床试验结果的推荐选择，该试验显示与当时的二线选择曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 相比，疾病进展或死亡风险更低。

对于二线治疗后进展的患者，虽然缺乏头对头的临床试验，但基于 HER2CLIMB 临床试验，tucatinib 联合卡培他滨和曲妥珠单抗提供了一个可行的治疗选择。

对于稳定（已治疗且未进展）或活动性（未治疗或进展）脑转移患者，可以考虑使用 T-DXd（得到 DESTINY-Breast03 和 DESTINY-Breast12 临床试验支持）或 tucatinib、卡培他滨和曲妥珠单抗联合方案作为二线治疗。

三线治疗后，治疗选择仍然不太明确。HER2 导向疗法，通常与化疗联合，是可用的，但既定的治疗路径尚未完全确定。

5. Tucatinib 现在和未来的定位

5.1. Tucatinib 与 ADC 疗法联合的作用

T-DM1 是一种被批准用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的 ADC，之前是基于 EMILIA 试验结果的推荐二线治疗。临床前数据和一项 Ib/II 期研究表明，T-DM1 和 tucatinib 的联合使用在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）中增强了抗肿瘤活性，这导致了 HER2CLIMB-02 试验的开发。

HER2CLIMB-02 是一项随机、双盲、III 期研究，纳入了 463 名 HER2 阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者曾在任何情况下接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗。患者被随机分配接受 T-DM1 联合 tucatinib（228 名患者）或 T-DM1 联合安慰剂（235 名患者）。对于接受 tucatinib 联合治疗的患者，进展或死亡风险降低了 24.1%（HR 0.759，95% CI，0.607–0.950，p=0.0163）。中位 PFS 为 9.5 个月（95% CI，7.4–10.9）对比 7.4 个月（95% CI，5.6–8.1）。OS 数据尚不成熟。稳定或活动性脑转移患者也有资格参加该试验。初步分析显示，所有亚组的 PFS 风险比与总人群的风险比一致，包括脑转移患者（HR 0.639，95% CI，0.459–0.891）。脑转移患者的中位 PFS 为 7.8 个月对比 5.7 个月。总体而言，在 TDM-1 中加入 tucatinib 显著改善了中位 PFS，包括在脑转移患者中。然而，尚未进行 TDM-1 加 tucatinib 与 tucatinib、曲妥珠单抗和卡培他滨联合方案的直接比较。此外，先前接受过 T-DXd 的患者被排除在试验之外，这使得 TDM-1 加 tucatinib 在治疗路径中的作用不确定。

5.2. Tucatinib 在 T-DXd 之后的作用

Tucatinib 为已经接受过 T-DXd 治疗的患者提供了有意义的临床益处。在一项包括来自 12 个法国综合癌症中心的先前接受过 T-DXd 治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的队列研究中，101 名患者接受了 tucatinib 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。tucatinib 联合方案作为三线或四线治疗提供给 37 名患者 (36.6%)，并且是 86 名患者 (85.1%) 在 T-DXd 之后立即接受的治疗。中位随访 11.6 个月后，76/101 名患者 (75.2%) 因疾病进展停止了 tucatinib 联合治疗。中位 PFS 为 4.7 个月（95% CI，3.9–5.6），至下次治疗时间为 5.2 个月（95% CI，4.5–7.0），中位 OS 为 13.4 个月（95% CI，11.1-未达到）。这些发现在立即接受 T-DXd 后治疗的亚组患者和活动性脑转移患者中相似。最佳客观缓解率为 29/89 名患者 (32.6%)。

5.3. 真实世界证据

在受控的临床试验之外，有真实世界证据支持在 HER2 阳性转移性乳腺癌中使用 tucatinib。在 2023 年发表的一项回顾性队列研究中，探索了 216 名在 2017 年 1 月至 2022 年 12 月期间诊断为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的 tucatinib 真实世界证据，包括患者特征、治疗模式和临床结局。关键结局包括治疗中止时间、至下次治疗时间和总生存期。年龄范围为 28-84 岁，中位年龄 56 岁。中位真实世界治疗中止时间为 6.5 个月（95% CI，5.4–8.8）。中位真实世界至下次治疗时间为 8.7 个月（95% CI，6.8–10.7）。中位真实世界 OS 为 26.6 个月（95% CI，20.2-未达到）。在二线或三线接受 tucatinib 联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗的患者中，中位真实世界治疗中止时间为 9.4 个月（95% CI，6.3–14.1），中位真实世界至下次治疗时间为 9.8 个月（95% CI，6.8–14.1）。接受 tucatinib 联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗的患者的真实世界 OS 为 26.1 个月（95% CI，18.8-未达到），在仅限于二线或三线的亚组中未达到。

在 2024 年发表的一项包括美国患者的回顾性研究中，评估了 216 名接受 tucatinib 治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的真实世界临床结局。其中，89 名患者在先前接受过两种或以上 HER2 导向治疗后接受了 tucatinib 联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗，有 30 名患者在 T-DXd 之后的下一次治疗中接受了 tucatinib（tucatinib 的转移治疗中位线数为 4）。中位治疗中止时间为 6.4 个月（95% CI，3.6–11.6），中位至下次治疗时间为 6.4 个月（95% CI，4.5–11.9），中位 OS 为 12.6 个月（95% CI，11.9-未达到）。总体而言，患者在接受 T-DXd 后对 tucatinib 有持久的反应。

在 2024 年的一份意大利和西班牙共识文件中，一个由乳腺癌护理领域领先肿瘤学家组成的指导委员会通过德尔菲法制定了一套关于 tucatinib 在 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗序列中地位的声明。几乎所有小组成员都同意，在真实世界环境中，大多数患者不会因毒性而停用 tucatinib。除了肝毒性（占 3 级或以上不良事件的 13%）外，认为真实世界环境中严重不良事件的发生率较低。

6. 对患者的影响

6.1. 安全性和耐受性以及生活质量 (QOL)

在 50 名患者接受 tucatinib 的 I 期研究中，剂量限制性毒性是转氨酶升高。常见不良事件 (AEs) 包括恶心、腹泻和疲劳，各约占 50%，呕吐占 40%，便秘、肢体疼痛和咳嗽各占 20%。19% 的患者发生 3 级 AE，包括转氨酶升高、皮疹、盗汗、贫血和低钾血症。

在 52 名患者接受 tucatinib 的 II 期研究中，无论治疗组如何，最常见的 AE 包括腹泻 (67%)、恶心 (60%)、掌跖红肿疼痛综合征 (44%)、疲劳 (38%) 和呕吐 (38%)。3 级及更严重的 AE 包括疲劳 (8%)、腹泻 (7%) 和掌跖红肿疼痛综合征 (7%)。没有治疗相关的死亡。

在 HER2CLIMB 中，tucatinib 组常见的 AE 包括腹泻、掌跖红肿疼痛综合征、恶心、疲劳和呕吐。3 级及更严重的 AE 包括掌跖红肿疼痛综合征 (13.1% 对比 9.1%)、腹泻 (12.9% 对比 8.6%)、丙氨酸氨基转移酶水平升高 (5.4% 对比 0.5%) 和疲劳 (4.7% 对比 4.1%)，并且在 tucatinib 组 (55.2% 患者) 中比安慰剂组 (48.7% 患者) 更常见。AE 导致 5.7% 的患者停药，而安慰剂组为 3.0%。应注意卡培他滨作为化疗骨架，也可能导致高发生率的掌跖红肿疼痛综合征和腹泻。

在 HER2CLIMB-02 中，tucatinib 组常见的 AE 包括恶心、腹泻和疲劳。3 级及更严重的 AE 包括丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶水平升高 (16.5% 对比 2.6%)。AE 导致 22.1% 的患者停药，而对照组为 11.6%。

Tucatinib 在临床试验和真实世界研究中通常耐受性良好。AE 通常是轻微的，并不经常导致停药。值得注意的是，腹泻和肝酶升高很常见，并且可能很严重。大多数 AE 可以通过支持性护理、剂量调整、剂量中断和监测来管理。由于其毒性与 ADCs 不同，它可以为无法耐受其他药物的患者提供一种有效的选择。

可以使用固定剂量方案给予卡培他滨，以尝试降低毒性并减少剂量减少或中断的需要。随机 X-777 试验比较了卡培他滨的 7 天服药/7 天停药固定剂量方案（1500 mg 每日两次）与 HER2CLIMB 试验中使用的标准剂量（1250 mg/m2 每日两次，14 天服药/7 天停药），发现固定剂量方案在 PFS 和 OS 方面同样有效，且毒性更低，包括较低的 HFS（手足综合征）、腹泻和粘膜炎发生率。卡培他滨的固定剂量方案（2000 mg 每日两次，7 天服药/7 天停药）已与拉帕替尼安全有效地联合使用。

6.2. 患者视角

HER2CLIMB 方案包括两种口服药物，tucatinib 和卡培他滨，以及可以静脉或皮下给药的曲妥珠单抗。为患者提供口服治疗联合皮下注射的选择可能提供更多便利，使其成为静脉治疗的一个有吸引力的替代方案。

在加拿大药品和卫生技术局 (CADTH) 对 tucatinib 的报销审查中，患者意见由各种患者团体提供，包括加拿大乳腺癌网络 (CBCN)、Rethink Breast Cancer 和 CanCertainty Coalition。常报告的副作用包括腹泻、食欲下降、疲劳、恶心、HFS（手足综合征）和皮疹。据报告，tucatinib 的副作用是可控的，并未对 QOL 产生负面影响。患者团体指出脑转移患者缺乏治疗选择，并强调 tucatinib 在 HER2 阳性转移性环境下提供了另一种有效的治疗线，在这个环境下患者常常感到被遗忘。

Tucatinib 已成为许多国际小组讨论的主题。2024 年的一次此类讨论强调了接受卡培他滨、曲妥珠单抗和 tucatinib 治疗的患者所经历的不良反应，小组中包括一名患者和一名医生。许多副作用归因于卡培他滨，但 tucatinib 被确定会导致腹泻，这可以通过支持性药物洛哌丁胺来控制。小组中的医生确定的该方案其他常见副作用包括来自卡培他滨的 HFS（可通过保湿剂和局部非甾体抗炎药管理）、血细胞减少、疲劳和恶心（可通过止吐药管理）。

6.3. 监管事务

Tucatinib 被批准与卡培他滨和曲妥珠单抗联合用于治疗晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌，包括脑转移患者。它已在美国和加拿大自 2020 年起以及欧洲自 2021 年起获得批准。在加拿大境内，tucatinib 目前在不列颠哥伦比亚省、阿尔伯塔省、萨斯喀彻温省、曼尼托巴省、安大略省和魁北克省获得报销。在其他省和地区内，也可能根据当地卫生当局的指南通过各自的癌症计划获得资金。

Tucatinib 的使用得到了当前可用证据的良好支持。根据正在进行的研究结果，tucatinib 最终可能在转移性环境中发挥更广泛的作用，并可能在辅助治疗中用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。

7. Tucatinib 的未来

在当前持续抗 HER2 药物研发的背景下，tucatinib 在临床试验中继续发挥着重要作用。一项在辅助治疗中研究 tucatinib 的试验是 CompassHER2 Residual Disease 研究。这是一项双盲、III 期随机试验，使用病理反应评估来优化高危（ER 阴性和/或淋巴结阳性）HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗。手术时新辅助治疗（化疗和抗 HER2 靶向治疗）后仍有残留疾病的患者接受 T-DM1 加 tucatinib 对比 T-DM1 和安慰剂治疗，最多 14 个周期。单用 T-DM1 是目前这种情况下的标准护理。该试验的目标是确定 T-DM1 加 tucatinib 的浸润性无病生存期是否优于 T-DM1 加安慰剂。

在转移性环境中研究 tucatinib 的试验包括 HER2CLIMB-04，这是一项单臂、开放标签的 II 期试验，评估 T-DXd 加 tucatinib 在不可切除局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者中的安全性和有效性。患者必须在转移性环境中接受过两种或以上基于 HER2 的治疗。可以招募稳定或活动性脑转移患者。主要终点是客观缓解率。

HER2CLIMB-05 是一项 III 期、随机、双盲研究，评估在一线多西他赛、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后，在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗维持治疗中加入 tucatinib，用于 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。主要终点是研究者评估的 PFS。

8. 结论

通过使用 tucatinib，HER2 阳性转移性乳腺癌患者，特别是那些伴有脑转移的患者，其临床结局得到了显著改善。它耐受性良好，并在临床试验和真实世界环境中证明了临床疗效，巩固了其在当前治疗路径中，继 T-DXd 之后的地位。在不久的将来，tucatinib 可能在转移性环境中有更广泛的应用，并有可能用于治疗更早期疾病，尽管正在进行的研究将决定其在这些新环境中的疗效。

HER2CLIMB 试验的结果为探索脑转移患者的额外治疗选择铺平了道路，并为将这些患者纳入临床试验建立了新标准。

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