布格替尼联合奥希替尼成功治疗一例携带STRN3-ALK融合介导的奥希替尼耐药患者

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布格替尼联合奥希替尼成功治疗一例携带STRN3-ALK融合介导的奥希替尼耐药患者

非小细胞肺癌（NSCLC）仍是全球癌症死亡的主要原因之一。表皮生长因子受体（EGFR）突变（尤其是19外显子缺失和L858R突变）已显著改变了非小细胞肺癌的治疗格局，推动酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）成为该病的标准治疗方案。奥希替尼作为第三代EGFR TKI，在第一代或第二代EGFR TKI治疗后进展的EGFR T790M突变患者中已显示出明确疗效。然而，奥希替尼的获得性耐药不可避免，其机制涉及EGFR依赖性突变、MET扩增及ALK重排等多种途径。在此，我们报告一例由STRN3-ALK融合介导的奥希替尼获得性耐药罕见病例，该病例通过奥希替尼联合布格替尼治疗成功控制。

患者为70岁从不吸烟女性，诊断为EGFR突变型（19外显子缺失）肺腺癌，分期为IVA期（cT4N2M1a）。初始接受阿法替尼（每日30 mg）治疗，肿瘤缩小。但13个月后出现疾病进展伴胸腔积液。胸腔积液细胞学确认腺癌，实时聚合酶链反应（PCR）检测到EGFR 19外显子缺失合并获得性T790M突变。遂换用奥希替尼（每日80 mg）治疗。3个月后，患者再次出现疾病进展，肿瘤负荷增加且胸腔积液加重（图1A）。对胸腔积液行二代测序（NGS）发现EGFR 19外显子缺失、TP53突变及STRN3-ALK融合。免疫组织化学（IHC）确认存在ALK重排（图1C、D）。鉴于STRN3-ALK融合作为奥希替尼耐药机制的出现，我们采用了奥希替尼（每日80 mg）联合布格替尼（每日180 mg）的治疗方案。患者对该联合方案耐受良好，未出现显著毒性反应。3个月后，胸部CT显示肿瘤部分缓解（图1B）。

图1 (A) 奥希替尼（80 mg）治疗期间观察到的肺癌进展。(B) 奥希替尼联合布格替尼治疗3个月后肿瘤部分缓解。(C) 初始组织标本中ALK免疫组化染色（克隆D5F3）结果阴性（100×放大）。(D) 胸腔积液中ALK免疫组化染色（克隆D5F3）结果阳性（100×放大）。

STRN3-ALK融合是一种极其罕见的基因变异，仅在少数NSCLC病例中报道。与更常见的EML4-ALK融合不同，STRN3-ALK融合具有独特的致癌特性，其机制尚未完全明确。STRN蛋白家族（包括STRN3）参与调控促进肿瘤生长和转移的细胞内信号通路。STRN3与ALK的融合可能导致ALK激酶激活，从而引发对EGFR TKI的耐药并推动肿瘤进展。由于STRN3-ALK融合罕见，其最佳治疗策略仍不明确，需进一步研究其功能意义及靶向治疗方案。

作为奥希替尼耐药机制的获得性ALK重排极其罕见（<1%）。既往研究报道过奥希替尼耐药后出现EML4-ALK融合的病例，此类患者接受联合TKI治疗取得了良好疗效。尽管EML4-ALK融合本身在NSCLC中较为罕见，但其与NSCLC的进展和转移相关。布格替尼作为一种第二代ALK-TKI，对ALK重排型NSCLC有效，因此在ALK重排作为奥希替尼耐药机制出现时，布格替尼可能是一种合理的治疗选择。

STRN3-ALK融合的发现强调了在发生EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中常规开展分子分型的重要性。尽管奥希替尼仍是EGFR突变型NSCLC治疗的基石，但其长期疗效常因耐药机制而受限。二代测序技术的应用可精准识别新型耐药变异，确保患者获得适配的靶向治疗。本例中布格替尼联合奥希替尼的成功治疗提示，双抑制策略可能是克服STRN3-ALK融合介导耐药的有效选择。未来需开展更多临床试验以明确针对该罕见融合的最佳治疗方案。

本病例还凸显了疾病进展时重复分子检测的必要性，以识别可干预的耐药机制。通过二代测序早期识别ALK融合可使患者及时接受针对性的靶向治疗。未来研究应进一步探索联合靶向治疗在EGFR突变型NSCLC中管理ALK介导耐药的作用，有望推动新型治疗模式的建立。

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